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婴儿期或儿童期起病的肌张力障碍，如果还伴随这些症状，应警惕DRD发病的可能。
临床遇到运动发育迟缓的婴儿，若伴有宫内窘迫或窒息复苏史，容易误诊为脑性瘫痪。
今天介绍的这则病例，患儿有窒息复苏史，后续发育中出现肌张力障碍，自出生后反复就诊。那么，导致患儿出现这些症状的原因究竟是什么？又如何根据症状体征制定精准诊疗计划？让我们一同学习这则病例。
病例回顾
欣欣（化名），女，14月龄，因“运动发育迟缓1年余”入院。
患儿诊治经过如下：
▌ 出生
患儿系第2胎第1产，胎龄39
+2
周因宫内窘迫（胎监无反应型）在我院产科剖宫产出生，胎膜早破约2小时，羊水III°浑浊，脐带无绕颈，1分钟阿氏评分4分，5分钟及10分钟均为8分，拟“新生儿窒息”转入NICU治疗。父母非近亲结婚，母孕期产检无异常，无家族遗传病史。对症治疗住院43天后，病情好转后出院。
出院诊断：“新生儿持续性肺动脉高压、新生儿窒息、新生儿胎粪吸入综合征、张力性气胸、新生儿休克、毛细血管渗漏综合征、室间隔缺损（膜周型）、卵圆孔未闭”。
▌ 2月龄时
我院高危儿门诊随访，追声追光不佳，双下肢肌张力高，完善头颅MR：未见明确异常，听觉脑干诱发电位：1.双侧听觉传导通路损伤；2.双侧I波未见分化、III、V波分化欠佳；3.双侧听觉反应阈值升高（70dB），考虑“发育指标延迟”，嘱定期康复训练。
▌ 6月龄时
复查脑干诱发电位：左侧阈值100dB，右侧阈值90 dB，声导抗双侧A型，听力中心诊断为感音神经性听力损失（双侧极重度），双侧佩戴助听器治疗。
▌ 7月龄时
神经科就诊：患儿双眼能追物，未会寻找声源，抬头未稳，未会翻身，双手未主动取物，四肢肌张力增高，腱反射活跃。
复查脑电图：背景活动正常，睡眠期额区散发少量棘波，血尿遗传代谢及染色体筛查未见异常，考虑“特定性运动功能发育障碍”。
予鼠神经生长因子等营养神经及康复治疗，患儿渐与人有咿呀交流，抬头较前稍稳，但仍未会翻身、独坐及主动取物，四肢肌张力仍高，腱反射活跃，间有喝奶时间长及多汗。
▌ 12月龄时
完善全外显子测序：TH基因致病变异，c.880G＞C（p.Gly294Arg）杂合突变，来自母亲，疑似致病，c.943G＞A（p.Gly315Ser）杂合突变，来自父亲，致病突变，提示“Segawa综合征，多巴胺反应性肌张力障碍”，外院予口服左旋多巴治疗，症状无明显改善。
▌ 14月龄时
因“运动发育迟缓1年余”来我院遗传代谢科就诊，口服多巴丝肼片及康复治疗，现患儿抬头稳，能翻身，双手可主动取物，双下肢活动增多，能笑出声。
超罕见病——
多巴胺反应性肌张力障碍
多巴胺反应性肌张力障碍（Dopa-responsive dystonia，DRD）又称Segawa综合征，1976年由Segawa等首次报道。目前该病发病率约为0.5/100万～1/100万，女性发病率高于男性，且临床症状重于男性。
DRD是多巴胺合成障碍而导致的与遗传相关的运动障碍性疾病，多以单侧下肢肌张力障碍或步态异常为首发症状，之后逐渐出现全身进行性肌张力障碍。
■病因和发病机制
DRD是由编码多巴胺和四氢生物蝶呤生物合成过程中酶的基因突变引起，呈常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。目前已知的致病基因有GCH1基因、PCBD基因、PTS基因、QDPR基因、TH基因、SPR基因。其中GCH1基因是最常见的致病基因，我国DRD患者中携带GCH1基因突变的比例高达90.3%。
近年来随着基因测序的发展，TH基因突变引起的DRD报道率逐渐上升，TH是儿茶酚胺（多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素）合成的关键限速酶，TH基因突变可使酪氨酸羟化酶活性、结构稳定性降低以及四氢生物蝶呤的亲和力降低，导致儿茶酚胺合成障碍，从而引起肌张力障碍、运动障碍等神经症状。
■临床表现
DRD患者因基因突变类型存在异质性而有多样的临床表现。
1.GCH1突变（常染色体显性遗传）：患者临床表现为经典型DRD，常表现为进行性姿势及步态异常，具有晨轻暮重和对小剂量左旋多巴有显著持续疗效的临床特点。
2.TH基因突变（常染色体隐性遗传）：患者临床表现为经典型DRD和非经典型DRD，以非经典型DRD表现为主，具有发病早、病情重等特点。临床常伴有运动发育迟缓等锥体外系、自主神经功能紊乱、进行性脑病等表现。
■TH基因突变的DRD分型
韩国一项综述根据TH基因突变的DRD患者的临床特点和左旋多巴的治疗效果，分为三个表型：
1.婴幼儿进行性脑病：表现为运动发育迟滞、波动性的锥体外系症状、视觉和植物神经症状，左旋多巴治疗症状会有所改善但不持续不常久。
2.左旋多巴敏感的婴幼儿帕金森综合征：婴儿期起病的严重运动障碍，但对左旋多巴有较好的敏感性。
3.典型的DRD：下肢起病的肌张力不全，多有晨轻暮重表现，小剂量左旋多巴治疗疗效显著。
荷兰一项纳入36例患者的研究将TH基因突变的DRD患者分为肌张力减低-僵硬综合征（A型）和进行性复杂婴儿脑病（B型）。
A型起病于学龄前期，以锥体外系运动症状为主要表现，可发展为痉挛性截瘫，大约33%的患者有晨轻暮重的表现，自主神经功能紊乱较少出现，多数对左旋多巴敏感，大部分不遗留智力运动发育问题。
B型起病于婴儿早期，临床以明显运动迟缓或倒退、肌张力异常、喂养困难、自主神经功能紊乱为主要表现，各临床症状无明显晨轻暮重表现，常伴有异常出生史，如宫内窘迫或出生时窒息史，大部分对左旋多巴不敏感，几乎均存在智力运动发育落后。
■诊断
婴儿期或儿童期起病的肌张力障碍、运动发育迟缓、喂养困难、构音困难、眼睑下垂、智力发育落后或倒退等症状，应警惕DRD发病的可能，临床症状、实验室及影像学检查无特异性。
小剂量左旋多巴诊断性试验有助于经典性DRD的诊断，但对诊断TH基因突变引起的DRD实用性不确切，基因检测有助于DRD早期确诊。
■鉴别诊断
1.脑性瘫痪：是一种非进行性运动控制障碍，可导致终生肌肉痉挛。相关高危病史、运动功能障碍及异常的神经影像学可辅助鉴别。神经可塑性的关键时期行早期干预有助于改善脑瘫临床症状。本案例虽有宫内窘迫、窒息复苏等高危病史及运动发育迟缓等临床表现，但经早期评估与干预后，仍进行性发展为四肢肌张力障碍，且头颅影像学无异常表现。此外，脑性瘫痪不能解释该患儿出汗多等自主神经功能紊乱表现，故不支持脑性瘫痪的诊断。
2.少年帕金森病：常以下肢肌张力障碍为主要临床表现，少年帕金森病患者长期使用左旋多巴治疗可出现明显的运动不良反应，而DRD患者在合适剂量下则较少出现运动不良反应。
3.痉挛性截瘫：是一种神经系统退行性疾病，病理改变主要在脊髓中双侧皮质脊髓束轴索变性和（或）脱髓鞘。临床表现为双下肢肌张力增高，腱反射活跃亢进，病理反射阳性，呈剪刀步态。肌电图及诱发电位有助于鉴别。
4.肝豆状核变性：是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，可表现为持续肝损害、运动障碍、肌张力障碍、精神异常症状。典型的锥体外系症状、肝病体征、角膜K-F环、阳性家族史以及铜蓝蛋白显著降低可明确诊断。
结合本则患儿病例分析：
1.14月龄女婴，2月龄起病；
2.进行性肌张力障碍伴喝奶时间长、多汗，但无肝病、角膜K-F环等异常体征；
3.早期康复治疗后症状无明显改善；
4.父母非近亲结婚，无家族遗传病史；
5.TH基因致病变异；
6.左旋多巴治疗不敏感，多巴丝肼治疗有效。
因此，最终对该患儿诊断为：DRD（TH基因变异，B型）。
■治疗
左旋多巴是目前治疗DRD的首选药物，合适剂量下长期用药不会损害患者多巴胺神经元和多巴胺受体功能。部分B型TH基因突变的DRD患者对左旋多巴不敏感，可改用多巴丝肼治疗。
总结：
DRD是一种经治疗后临床症状明显改善的遗传性疾病。对于临床表型疑似DRD的患儿，通过详细的病史询问、体格检查及影像学检查，结合遗传学分析，能显著提高DRD的确诊率。应加强儿科医师、神经康复科医师对此病的认识，早期识别与早期治疗，降低致残率。
参考文献：
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[6]Lee W W,Jeon B S.Clinical Spectrum of Dopa-Responsive Dystonia and Related Disorders[J].Current Neurology and Neuroscience Reports,2014,14(7):1-13.
本文来源：医学界罕见病频道
本文作者：夏正龙 宋燕燕
责任编辑：向宇
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