已有充分证据显示系统治疗联合局部治疗可为晚期肝细胞癌（HCC）患者带来获益，对于更优联合方案的探索在不断进行中。今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上以壁报形式公布了南方医科大学南方医院陈锦章教授团队的Cal Era研究结果，这项前瞻性II期研究探索了仑伐替尼联合PD-1单抗和雷替曲塞+奥沙利铂（RALOX）肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗晚期HCC的疗效和安全性，结果显示新型方案在晚期HCC的治疗中极具潜力。【肿瘤资讯】特邀研究牵头专家陈锦章教授对Cal Era研究进行深入解读。
陈锦章
博士，副主任医师，硕士生导师
南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心
广东省基层医药学会肝癌防治专委会副主任委员
广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专委会副主任委员
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会副主任委员
广东省老年保健协会肝癌MDT专委会副主任委员
广东省肝脏病学会肝癌专委会青年委员会副主任委员
中国研究型医院学会肝病专业委员会常委
广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专委会常委
中国医师协会肝癌专业委员会委员
广东省医学会肝癌分会委员
主要从事肝胆胰肿瘤的临床及科研工作，擅长肝癌的多学科综合治疗
主持国家自然科学基金（面上）1项、广东省自然科学基金（面上）3项
广东省自然科学基金评审专家
在Cancer Immunol Res、Cancer Commun、Front Immunol等期刊发表科研论文多篇
《南方医科大学学报》特约编委
臧梦雅
博士，主治医师
南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心
广东省基层医药学会肝癌防治专业委员会委员
广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专家委员会委员
广东省肝脏病学会肝癌专业委员会青年委员会委员
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会委员
主要从事慢性肝炎与肝癌相关免疫机制及治疗方面研究
目前主持院级课题1项，省级课题1项，参与完成国家“十二五重大专项”、“973”及国家自然科学基金等课题
以第一作者在Gastroenteroloy、BBA Mol Basis Dis、Am J Cancer Res等杂志发表论文
以共同作者发表论文14篇（SCI论文10篇）
参与编写中国公共卫生系列丛书英文版分册Noncommunicable Disease in China: Meeting the Challenges
Cal Era研究详情
研究背景
系统治疗和HAIC联合治疗晚期HCC具有良好疗效。雷替曲塞是一种抗代谢药物，具有较长的血浆浓度半衰期，可缩短灌注时间，RALOX-HAIC在HCC中安全有效。Cal Era研究探索了PD-1抑制剂联合仑伐替尼和RALOX-HAIC一线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性。
研究方法
这是一项前瞻性单臂Ⅱ期研究，纳入18~75岁、Child-Pugh评分≤7分的初治BCLC B和C期HCC患者。患者接受RALOX-HAIC联合卡瑞利珠单抗和仑伐替尼治疗6周期，之后卡瑞利珠单抗和仑伐替尼维持治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性（图1）。
图1 Cal Era研究设计
研究结果
2021年3月至2022年2月，共纳入26例患者。其中BCLC C期患者占88.5%，61.5%的患者肿瘤直径≥10 cm，23.1%的患者具有肝外转移。患者基线特征见表1。
表1 患者基线特征
结果显示，RECIST v1.1和mRECIST评估的确认ORR分别为57.7%和80.8%。2例（7.7%）患者达到mRECIST影像学完全缓解（CR）。DCR达到100%（表2，图2）。
表2 肿瘤缓解
图2 RECIST v1.1（A）和mRECIST（B）评估的肿瘤缓解
安全性方面，3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为61.5%，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。其中最常见的AE是血小板减少（23.1%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（23.1%）、白细胞减少（15.4%）和腹痛（15.4%）。没有治疗相关死亡事件发生（表3）。
表3 TRAE
研究结论
仑伐替尼+PD-1单抗联合RALOX-HAIC治疗晚期HCC患者具有良好的抗肿瘤活性，毒性可接受。
专家解读
践行“以患者为中心”理念，仑伐替尼+PD-1单抗联合RALOX-HAIC改良创新方案应运而生
HAIC可增加局部抗肿瘤作用，减少全身不良反应，已经成为HCC的重要治疗手段。HAIC的发展经历了从单纯HAIC到联合靶向或免疫，再到HAIC联合靶免治疗三阶段。国内外回顾性研究已显示HAIC治疗晚期HCC优于索拉非尼。一项中国回顾性研究分析了24例接受仑伐替尼联合FOLFOX-HAIC治疗晚期HCC的疗效，结果显示RECIST和mRECIST评估的ORR分别是58.3%和66.7%，中位PFS达到8.1个月，6个月和12个月OS率分别是91.7%和75%，疗效令人鼓舞。随着免疫治疗的发展，靶免联合已经成为晚期HCC的首选一线治疗方案，HAIC联合靶免治疗有望进一步提高晚期HCC疗效。
HAIC和靶免治疗存在机制上的协同作用。HAIC可活化适应性免疫系统，恢复免疫监视作用，并通过肿瘤细胞死亡增加免疫原性。仑伐替尼是VEGF-1，-2和-3和FGFR的强效抑制剂，对于这些通路的抑制可通过免疫微环境调节增强PD-1抑制作用，将冷肿瘤转变为热肿瘤。此外VEGFR抑制剂可降低HAIC诱发的肿瘤新生血管形成，增加远期疗效。从机制上看，三者联合具有独特的协同作用优势。
传统的FOLFOX-HAIC存在灌注时间过长、患者体验差、依从性差等多个问题。方案治疗时间过长，通常在50小时以上，患者卧床时间长达3天，增加了痛苦与不适感受。部分患者难以耐受，依从性下降，因中断治疗而影响了治疗效果。患者住院时间延长，护理难度增加。此外，长时间治疗还增加了脱管、血栓形成等不良反应（AE）发生，因此需要探索更为优化的联合方案。
雷替曲塞具有直接和间接抗肿瘤作用，局部浓度高，外周浓度低，适合于灌注治疗。RALOX-HAIC方案灌注时间短，5小时左右即可完成治疗，可大大改善患者的治疗舒适度，明显提高患者依从性，并可缩短住院时间和降低护理难度，节省医疗资源。因此，RALOX-HAIC逐渐在不可切除HCC中得到了日益广泛的应用。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。本中心回顾性研究证实，与FOLFOX-HAIC相比，中晚期HCC患者使用RALOX-HAIC在缩短灌注时间、提高患者依从性的同时能达到同等疗效。因此，进一步开展探索仑伐替尼+PD-1单抗联合RALOX-HAIC疗效和安全性的前瞻性II期Cal Era研究。可喜的是，基于该创新改良方案的出色表现及展现出的较大临床价值，Cal Era研究成功入选2022 ESMO壁报（Poster）展示。
入组患者疾病负荷重，状况不佳，改良创新方案仍实“例”在线
Cal Era研究入组患者一般状况欠佳，肿瘤负荷重。61.5%的患者肿瘤直径≥10 cm，BCLC C期患者占到88.5%，门静脉癌栓（PVTT）Vp3~4型占比达到61.5%，肝外转移患者达到23.1%。尽管如此，方案的ORR仍达到57.7%，DCR达到100%。且患者对该方案耐受性高，平均灌注4.3个周期。方案显示出良好的安全性，3~4级TRAE发生率61.5%，可控，没有5级AE发生。研究初步证实了仑伐替尼+PD-1单抗+RALOX-HAIC改良创新方案的出色疗效和安全性，有望成为患者的新型治疗选择。
大多数入组患者实现了治疗获益。一例BCLC C期巨块型HCC患者（003）在灌注2周期后达到部分缓解（PR），之后成功接受手术切除，术后病理显示达到病理完全缓解（pCR），获益显著。另一例患者（007）呈现弥漫性病灶和PVTT，2周期治疗后达到PR，甲胎蛋白（AFP）显著降低至正常，患者表现出持续缓解，目前仍在维持治疗中。新型联合方案显著改善了这些疾病负担沉重的患者的预后，为他们带来了治疗新希望。
另辟蹊径，步履不停
Cal Era研究证实和传统FOLFOX-HAIC为基础的方案相比，仑伐替尼+PD-1单抗联合Ralox-HAIC改良创新方案可缩短灌注时间，改善患者体验，提升患者依从性，且显示出同等疗效。创新改良方案为医生和HCC患者带来了更优治疗选择，值得临床应用和推广。期待继续开展大型Ⅲ期研究，为该方案写入指南或改变临床实践提供高级别循证医学证据。此外，RALOX-HAIC联合靶免治疗序贯手术、消融等其他局部治疗方式也值得进一步探索。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）