随着肿瘤免疫学研究的不断发展，肿瘤免疫疗法已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗方式。其实患者手术切除的肿瘤组织中深藏着杀癌能力最强的一群免疫细胞——肿瘤浸润淋巴细胞。
图源摄图网
科学家研究发现，在癌症的早期阶段，免疫系统试图动员一些特殊的淋巴细胞来攻击肿瘤，这些淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤的能力，并可以深入肿瘤组织。科学家将其命名为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。
TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。
最新进展！Lovance新型敲除PD-1基因的TIL细胞疗法完成首例患者给药
2022年10月10日，新兴生物技术公司据Iovance Biotherapeutics宣布，其利用TALEN®技术敲除TIL细胞PD-1基因的治疗产品IOV-4001完成了首例患者给药，并完成了安全观察期。
该公司的肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL ）疗法旨在治疗先前治疗的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 或晚期黑色素瘤。据无癌家园小编获悉，今年3月份，FDA批准Iovance基因编辑TIL细胞治疗IOV-4001临床试验申请（IND），应用于III期和IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
Iovance 首席医疗官：弗里德里希·格拉夫·芬肯斯坦医学博士
此次为第一例患者接种 IOV-4001 是重要的第一步，它为向有重大未满足需求且治疗选择很少的实体瘤患者提供转基因 TIL 疗法提供概念验证。我们期待着给下一位患者用药。这项试验还可能支持我们更广泛的转基因 Iovance TIL 疗法平台，以潜在地解决难以治疗的实体瘤癌症。
为了敲除PD-1基因，IOV-4001授权使用了细胞基因疗法公司Cellectis的基因编辑TALEN®基因编辑技术。IOV-4001的单基因修饰可能增强TIL机制的抗肿瘤活性，从而直接靶向杀伤肿瘤细胞。
放眼整个行业，Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤，预计2022年底完成上市申请。如果顺利获批，lifileucel将成为首款TILs疗法。
最新积极临床数据公布！抗实体瘤免疫疗法Lifileucel有望尽快上市！
2022年9月10日，在召开的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上，Iovance宣布其自体TILs细胞疗法lifileucel，用于治疗既往接受过抗 LAG3 抗体治疗的晚期黑色素瘤的临床研究。
13例既往接受过抗 LAG-3患者中，既往均至少接受过3次治疗，采用lifileucel治疗后的客观缓解率为38.5%，其中包括5例部分缓解（PR），且反应是持久的，60%的患者反应超过12个月。而且其安全性与之前的报告一致。
截图来自ESMO官网
在2022年5月26日，Lovance公司就曾报道了lifileucel的积极研究结果，在有87例患者的注册性队列4中，独立审查委员会（IRC）使用的RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为29%，其中完全缓解3例，部分缓解22例。此外，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月，中位随访时间为23.5个月。这些数据表明，一次性使用lifileucel治疗可能会为大量预处理的患者提供有意义的益处。
1. 目前无癌家园有两款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤（包括非小细胞肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胆管癌）等癌种。
【其中一款TILs临床试验招募非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌患者，仅限山东省内患者】
若想参加请咨询无癌家园医学部400-626-9916，详细评估病情。
2.但是临床招募的条件较为严苛，对于经济条件允许且想咨询其他细胞疗法（CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK、CTL等疗法）的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。
总体有效率翻倍！TILs疗法显著延长恶性肿瘤患者的生存期！
2022年ESMO大会上，来自荷兰国家癌症中心的医学专家也公布了一项多中心3期随机对照临床试验，纳入组的168例晚期恶性黑色素瘤患者86%接受过PD-1抗体治疗，且均治疗失败，被随机分配到TIL（n=84）或Y药（伊匹木单抗，n=84）组。
中位随访了33个月，结果显示：
1. 总体有效率（RR）：TIL组为48.8%；Y药组为21.4%；
2. 完全缓解率：TIL组为20.2%；Y药组为7.1%；
3. 中位无进展生存期：TIL组为7.2个月；Y药组为3.1个月；
4. 中位总生存期：TIL组为25.8个月；Y药组为18.9个月；
5. 安全性：基本相似，值得一提的是，TIL组患者的健康相关生活质量评分较Y药组更高。
这项多中心3期研究是TIL疗法首次在实体瘤中进行的随机试验，该研究结果显示，与Y药相比，TIL治疗晚期黑色素瘤显著改善了中位无进展生存期，绝大多数是抗PD-1单抗难治性患者，TIL可能是这部分患者新的治疗选择。
75%的患者获得完全缓解！国内学者小试牛刀，TILs疗法疗效惊艳！
2022年8月1日，我国医学研究学者也采用TIL细胞疗法辅助免疫治疗局部晚期宫颈癌患者。该研究纳入27例接受同步放化疗的患者，并通过微创手术取得了肿瘤组织，其中的20例患者可以获得足够多的TIL细胞，成功率为74.1%。
直到 2022 年 3 月 1 日的最后一次随访，12例患者顺利地接受了TIL细胞的回输，9例患者在同步放化疗及TIL细胞回输后实现了肿瘤完全缓解（有1个或更多肿瘤完全消退），完全缓解率为75%；疾病控制持续时间为9~22个月；疗效维持时间最长的已经超过2年。
这项临床试验中2例肿瘤完全缓解患者的成功案例（患者19号和患者11号），具体疗效如图所示：
量身定制，TILs疗法精准杀灭肿瘤细胞
TILs疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。
除了上述提到的黑色素瘤、宫颈癌外，TILs疗法还在肺癌、乳腺癌、胆管癌、头颈鳞状细胞癌等实体瘤方面取得了显著的疗效！虽然这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤（非小细胞肺癌，结直肠癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的临床试验，若想要了解这项治疗方法的患者可通过无癌家园医学部进行初步评估病情。
其实，TILs疗法尤其独特之处，与一般的细胞免疫疗法有很大的差别，被认为是为患者“量身定制”。
1 免疫细胞来源不同
TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。
2 利用突变精准识别癌细胞
这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。
3 联合PD-1抑制剂效果更佳
这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。
TILs新疗法独特的制备方式
（1）得到患者的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞以及体积小而圆的T淋巴细胞；
（2）将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养;
（3）在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群;
（4）用患者的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下(红色)，其余的丢弃;
（5）用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞(DC)进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL；最后，回输给预先做了清髓的肿瘤患者。
小编有话说
除了上述研究提到的癌种外，TILs疗法在宫颈癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。
此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，无癌家园小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。
相关文章：神药PD-1耐药后咋办？唤醒体内免疫细胞，TILs疗法来善后，突破生存瓶颈！
本文为无癌家园原创