肺癌是我国死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤。近年来，我国肺癌治疗研究取得了巨大进步，其中主要一点是靶向治疗的兴起——基因检测能够筛查可用靶点，协助临床诊疗，延长患者生存。基因检测为肺癌医学提供了一种个性化、高精准的诊疗方法。
针对基因检测在非小细胞肺癌靶药选择中的意义，小编整理了几个问题：1.针对HER2基因变异的非小细胞肺癌有哪些治疗进展？2.指南推荐KRAS G12C突变的非小细胞肺癌如何治疗？3.KRAS突变非小细胞肺癌可考虑免疫治疗吗？4.指南推荐EGFR S768I 、L861Q或G719X非小细胞肺癌选择哪些靶药？5.指南推荐EGFR外显子20插入突变NSCLC可选什么靶药？
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了山东省聊城市人民医院放疗科副主任医师——王玉芳教授，针对上述问题做了简要解答。
王玉芳 教授
山东省聊城市人民医院放疗科副主任医师
山东省医师协会肿瘤放疗医师分会住培委员会委员
华人肿瘤放射治疗协作组第一届肺癌工作委员会青年委员
山东省老年医学会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
SCI论著2篇，主持、参与完成的科研获聊城市科技进步奖2项
绘真：1.针对HER2基因变异的非小细胞肺癌有哪些治疗进展？
王玉芳教授：HER2（ERBB2）变异类型包括HER2基因突变、扩增和HER2蛋白的过表达。HER2基因突变发生在 1-4% 的 NSCLC 患者中，与女性、非吸烟和腺癌相关，并且在EGFR/KRAS/ALK阴性患者中具有更高的发生率，为 6% 。常规化疗在HER2突变的NSCLC中的疗效有限，而目前已经有一些抗HER2的靶向药物在HER2变异的NSCLC患者中表现出临床疗效，如德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）和恩美曲妥珠单抗（T-DM1），还有泛HER2-TKI药物阿法替尼、奈拉替尼、波齐替尼或吡咯替尼等。2022 年 8 月 美国FDA正式批准德曲妥珠单抗（ENHERTU）上市，用于既往接受过系统性治疗的不可切除或转移性HER2突变NSCLC成年患者。这是非小细胞肺癌患者迎来的首款HER2靶向药，具有里程碑式的意义。因此NCCN指南对HER2突变的患者优选德曲妥珠单抗（ENHERTU），其他治疗选择包括恩美曲妥珠单抗（T-DM1）。随着药物研究的快速进展，HER2基因检测在NSCLC中越来越受到关注。近期《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》强烈推荐：III、IV期肺腺癌或肺鳞癌患者，无论无或有轻微吸烟史，特别是女性患者，推荐进行HER2突变检测，优先采用二代测序技术。另外 EGFR-TKI耐药患者推荐进行HER2 扩增检测。
绘真：2.指南推荐KRAS G12C突变的非小细胞肺癌如何治疗？
王玉芳教授：有大约 10% 的中国 NSCLC 患者携带KRAS突变，其中近 30% 为KRAS G12C突变亚型。目前 2022 年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南推荐Ⅳ期KRAS G12C突变NSCLC一线治疗参考Ⅳ期无驱动基因突变的NSCLC的一线治疗，然而化疗和免疫治疗疗效有限。同样二线治疗Ⅰ/Ⅱ级推荐参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC后线治疗的Ⅰ/Ⅱ级推荐部分，而Ⅲ级推荐为索托雷塞（Sotorasib，AMG-510）。2021 年 5 月美国FDA加速批准了索托雷塞上市用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者，虽然其治疗NSCLC的疗效不如针对NSCLC常见的驱动基因的其它分子靶向药物，但是它是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物，应用前景广泛。另外 2023 年NCCN非小细胞肺癌指南还将 2022 年 12 月FDA批准的第二款KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）也纳入进来，作为KRAS G12C突变患者系统治疗进展后的用药新选择。近期国产药物如格来雷塞（JAB-21822）、D-1553等也初步取得了令人惊喜的数据，相信未来会有更多的KRAS靶向药涌现！
绘真：3.KRAS突变非小细胞肺癌可考虑免疫治疗吗？
王玉芳教授：目前针对KRAS G12C突变NSCLC已经有获批的靶向药物，如索托雷塞（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）。但是这些药物适应证有限且可及性比较差，对于KRAS突变患者的一线治疗和KRAS非G12C突变患者还是要考虑按照晚期驱动基因阴性的NSCLC推荐策略选择用药。CSCO指南推荐免疫检查点抑制剂（ICIs）单药可用于PD-L1表达阳性患者的一线治疗，另外无论PD-L1表达状态如何，免疫联合化疗也是指南推荐的一线治疗选择，表明免疫检查点抑制剂的出现无疑改写了驱动基因阴性NSCLC的诊疗格局。此外，NCCN指南提到KRAS突变是一个预后生物标志物，KRAS突变状态也预示着对EGFR-TKI靶药治疗不敏感。多项研究探索发现KRAS 突变NSCLC可能从免疫检查点抑制剂中获益。有报道KRAS突变阳性的转移性NSCLC患者应用免疫单药治疗的缓解率约为 26% 。在近期发表的《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识》基于众多的研究强烈推荐免疫检查点抑制剂联合化疗用于晚期初治的KRAS突变NSCLC患者。
绘真：4.指南推荐EGFR S768I、L861Q或G719X非小细胞肺癌选择哪些靶药？
王玉芳教授：EGFR突变是非小细胞肺癌主要的驱动基因突变类型之一，约 40-50% 的中国非小细胞肺癌患者携带EGFR基因突变，其中 85%-90% 为经典突变，即EGFR 19 外显子缺失突变或 21外显子L858R置换突变，国内外已有众多EGFR-TKI靶向药物相继获批上市。另外有报道约 12% 的EGFR突变为少见突变，也称非经典突变，其中包括EGFR S768I、L861Q或G719X等。这些EGFR少见突变通常对第二代或第三代EGFR-TKI靶向药物敏感。NCCN指南推荐在一线系统治疗前检测到EGFR S768I、L861Q或G719X突变的非小细胞肺癌首选治疗方案为阿法替尼或奥希替尼，其他选择方案包括厄洛替尼或吉非替尼或达克替尼。一线已经开始治疗期间若发现EGFR突变，推荐患者继续完成系统治疗，包括维持治疗，或中断治疗予以阿法替尼（首选）或奥希替尼（首选）或厄洛替尼或吉非替尼或达克替尼治疗。
绘真：5.指南推荐EGFR外显子20插入突变NSCLC可选什么靶药？
王玉芳教授：EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）是第三大常见的EGFR激活突变，在中国人群中占EGFR基因突变的 2%-5% ，占NSCLC的 0.3%-2.9% 。EGFR外显子20插入突变异质性高，目前已报道了 122 种突变亚型。自该靶点发现的长达二十年以来，始终没有有效的靶向治疗方案，传统EGFR-TKI靶向药在大多数外显子20亚型中疗效不佳,化疗为该类型晚期 NSCLC 患者的首选治疗选择，并且携带 EGFR ex20ins的患者与携带EGFR敏感突变的患者相比预后较差。因此临床上对针对该位点的靶向治疗药物有着十分紧迫的需求。直到近年来，有两款靶向药物埃万妥单抗（Amivantamab）和莫博赛替尼（Mobocertinib）被FDA批准用于EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，也获得了NCCN指南针对NSCLC患者系统治疗进展后的推荐。更为可喜的是，2023 年 1 月琥珀酸莫博赛替尼胶囊正式获得NMPA批准进入国内，适用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。莫博赛替尼获NMPA批准是基于I/II期临床试验：随访时间长达 25.8 个月，莫博赛替尼可将含铂化疗经治患者的中位PFS提高到 7.3 个月，中位OS延长至 20.2 个月，填补了该领域的空白。另外《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）》提到对于EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者标准化疗后，可选择伏美替尼治疗。