作者：医学镜界
前列腺腺癌是一种常见的恶性肿瘤，影响九分之一的男性，每 10 例病例中有 66 例在 40 岁以上的男性中发现，对非裔美国男性的不利影响更大。在50岁以下的男性中仍然不太常见。随着前列腺特异性抗原（PSA）作为生物标志物的应用，年龄调整后的发病率正在增加。PSA有助于在早期阶段识别疾病，这是可以通过传统疗法治疗和治愈的。然而，相当大比例的男性表现为格里森分级高和疾病晚期，PSA较低，就诊年龄较小。这些患者可能会有妥协的结果。我们再次评估<>岁以下的晚期疾病患者，部分原因是临床筛查的应用不一致。需要为高危患者提供更多努力，以提供及时、有意义的干预和有效的治疗。在本章中，我们回顾了标准和高风险患者的治疗状态，以及有预后受损和治疗失败风险的患者的转化科学策略。
介绍
前列腺腺癌影响九分之一的男性，并对非裔美国人产生不利影响（1）。包括手术和现代放射治疗在内的局部治疗是治愈性的，在低危和有利的中等风险患者中取得成功，其中包括超过50%的获得该病的患者。这推动了对有利患者的治疗虚无主义的对话。虽然临床医生总是权衡治疗的风险和益处与医学合并症并列，但认为治疗对正常组织的影响超过识别疾病的好处的论点已成为一种更明显的叙述，促进了治疗虚无主义和患者筛查的减少。这导致高危患者的识别率增加，这些患者可能在疾病变得更加晚期且可治疗/治愈性较差之前从早期和更及时的干预中受益（2-5）。临床同事继续改进治疗技术以降低治疗发病率，包括手术边缘的图像验证和图像引导放射治疗的压缩疗程。此外，需要及时战略性地开发和应用全身治疗的改进，以改善那些尽管有传统疗法但治疗失败风险最高的人的护理。其中包括将经过验证的基因组和蛋白质组生物标志物纳入临床决策护理路径的策略。
当前患者管理
研究者组对低危、中危和高风险疾病的解释和定义各不相同。对于诊断时的患者，大多数研究小组和国家组织认为高风险疾病是就诊时PSA>20的患者，格里森评分为8-10，临床分期>= T3（7）。美国国家综合癌症网络（NCCN）按T分期将高风险和极高风险区分开来，其中T3A为高风险，T3B-T4为极高风险（7）。其他团体包括美国泌尿外科协会、欧洲泌尿外科协会和国家临床试验网络 （NCTN） 的 NRG 合作小组在标准上存在细微差异，但局部疾病更晚期、淋巴结阳性和 PSA 显著升高且格里森分级高的患者被认为是高风险患者 （8-10）。
激素敏感性疾病
这些患者在初始诊断时或在治疗失败时的病程早期被识别。作为初级管理的一部分，该疾病几乎一致地对激素治疗和几乎所有形式的局部疾病或寡转移性疾病的治疗保持反应。激素治疗的应用在原发性和转移性疾病中都非常有效（11）。患者预后的挑战是长期应用的激素管理的后遗症。由于手术/睾丸切除术的影响，睾酮中断治疗的临床应用被认为是永久性治疗的最佳途径（12，13）。随着睾酮拮抗剂治疗的出现，治疗不必永久应用，激素治疗可以滴定。
激素治疗
研究人员最初受到乳腺癌治疗类比的影响。在乳腺癌中，激素疗法应用多年，有证据表明较长的持续时间优于较短的持续时间。尽管承认治疗的后遗症和有限的耐受性，但乳腺癌护理继续在半年和整整几十年的治疗中长时间应用激素治疗。长期接受前列腺癌治疗的男性激素治疗的后遗症是可见的，留下的指纹不容易去除。长期激素治疗存在心血管、神经认知和肌肉骨骼风险，促使研究人员重新审视激素治疗的应用，并在可能的情况下调整特定临床情况下激素治疗的持续时间。睾酮信号通路的中断似乎对冠状动脉健康有负面影响，并可能对心血管健康对中枢神经系统产生直接或间接影响（14）。激素疗法可以使骨骼脱矿质并减少肌肉质量，进一步损害心血管健康（15）。激素治疗对碳水化合物代谢有直接和间接的影响，导致脂肪沉积增加，体液潴留和体重增加，为维持心血管和肌肉骨骼健康带来额外的挑战（16）。这种效应的机制是多灶性的，但是肌肉质量的减少限制了糖原的储存能力，从而通过糖异生相关途径促进脂肪沉积。研究人员继续评估激素治疗联合治疗滴定（多少才足够）和不同策略的潜在益处。
替代策略
激素治疗的适当替代品仍然是转化科学的目标。对于不利的中等风险和高风险患者，在放疗中加用激素治疗可提高这些患者的生存获益（17-18）。益处始终与治疗后遗症相平衡。鉴于治疗的成功，实现无后遗症的益处的策略是转化科学针对这一患者群体向前发展的目标。我们的假设是治疗的作用机制与睾酮中断直接相关。这是一个公认的经过验证的机制;然而，现在是时候重新审视这种范式了，因为替代和附加思维过程可能被证明是额外的重要。激素消融疗法可以通过多种机制发挥作用，包括分子细胞粘附途径的中断，这在肿瘤血管生成的发展中起重要作用。在实验室实验中，激素消融疗法似乎会改变细胞粘附，阻止肿瘤生长和发展。尽管针对血管生成的疗法有希望（19-21），但传统上的影响重点是改变已建立的肿瘤微血管区室。细胞粘附修饰的策略强调在肿瘤血管生成发展之前限制肿瘤细胞生长。这可能部分解释了为什么使用Casodex（比卡鲁胺）进行细胞粘附修饰是有效的，因为它在肿瘤血管成熟之前限制了肿瘤细胞的发育（22-23）。除了睾酮中断之外，这是放疗可能的额外益处。因此，整合素等粘附分子在血管生成途径的几个步骤中可能很重要，但最重要的步骤可能是在肿瘤细胞粘附开始时。与放射治疗相结合，肿瘤细胞杀伤显著增加，包括前列腺癌细胞的体内肿瘤外植体，具有基于细胞粘附的治疗调节（24-26）。因此，对特定肿瘤细胞粘附分子进行治疗的策略，包括整合素调节，似乎在模拟激素消融疗法的一些影响方面可能有效，但激素信号传导的作用不仅仅是调节细胞粘附。在多个疾病领域使用COX-2抑制的初步临床试验不太成功（27-28），然而，将细胞类型特异性治疗与放射治疗偶联可能有助于滴定激素治疗，并为未来的管理提供替代方案。如果可以确定足够的替代疗法，例如细胞粘附调节作为放疗的伴侣，则可以将激素消融治疗推迟到二线治疗，因为疾病对激素敏感且易于治疗。这将很好地定位治疗社区，并延缓继发于长期应用激素治疗的去势抵抗性疾病的发作。替代策略包括使用新型雄激素受体信号传导抑制与醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺等药物也可能在早期激素敏感疾病中作为Lupron和其他当前激素应用策略的替代方法（29，30）具有希望。
放射治疗
放射治疗技术的改进为患者护理提供了重大进步。现在可以通过强度调制和日常图像引导以安全的方式以高剂量应用治疗，这既灵活又准确。使用容量调制弧形疗法，由于治疗速度很快，一旦通过图像引导确认靶标，治疗速度现在只需几分钟即可提供，因此减轻了对靶标分数内运动的担忧（31）。研究人员现在正在向靶标提供更高的每日治疗剂量，这在很大程度上是由于对每日治疗可重复性和正常组织避免的准确性的信心（32-33）。过去，激素疗法被认为是护理的绝佳辅助手段，也许部分原因是治疗技术的局限性。再加上现代成像和PET图像示踪剂的改进，包括无线电药房的治疗应用，放射治疗可能演变为最初的唯一护理方式，激素和激素相关类似物治疗转移到二线治疗，即使对于激素敏感疾病也是如此（5）。
激素抵抗性疾病
尽管几乎所有患者都对激素雄激素剥夺治疗有反应，但随着时间的推移，转移性疾病和长期激素治疗的患者最终会发展为更传统治疗难治的去势抵抗性疾病。虽然前列腺癌历来转移至骨骼是疾病的首选部位，但临床医生现在看到的是软组织疾病，包括终末器官实质和中枢神经系统（34-37）。这可能部分是由于长期激素应用改变骨髓环境，从而在软组织实质微环境中产生改变，促进肿瘤生长。这也可能是由于接受治疗诱导的神经内分泌分化的肿瘤倾向于转移到包括肝脏在内的内脏器官（37）。这种情况的发展伴随着各种基因突变，染色体易位以及肿瘤群体中异常DNA修复机制和谱系可塑性的增加，从而使激素不敏感细胞茁壮成长和增殖（38-39）。这些肿瘤倾向于表达独立于修复相关过程的同源重组基因，因此更容易受到突变和恶意临床行为的影响。这群患者继续保持谨慎的结果，因此是改善临床护理的真正机会。此外，由于更高的突变负荷，DNA修复途径改变的患者可能对免疫疗法反应更好。在去势抵抗的早期阶段应用雄激素受体定向治疗可以产生对治疗的反应，然而，反应并不均匀持久，因此需要开发替代策略（29）。
肿瘤代谢
晚期前列腺癌的肿瘤代谢途径也会改变。支持糖酵解的途径在前列腺肿瘤细胞中出现促进。潜在的重要途径包括果糖-二磷酸醛糖A（ALDOA）。醛缩酶A由ALDOA编码，是糖酵解途径上的重要酶。最近的证据表明，ALDOA是一种癌基因，其上调与前列腺癌的生长，转移和生存率低有关。这提高了前列腺癌护理代谢靶标的潜力（40）。
雄激素和雄激素受体
雄激素信号传导驱动前列腺癌的发展和疾病进展，并被认为负责诱导去势抵抗性疾病的途径。雄激素受体作为转录因子起作用，并激活与疾病进展相关的下游信号传导，该信号传导被雄激素剥夺治疗中断。内源性雄激素包括睾酮和二氢睾酮。即使没有它们，抵抗也会发展，即使雄激素信号通路保持活跃，激素治疗也变得无效（41）。已经确定雄激素受体的改变，这些改变可能是原因或与去势抵抗性疾病的发展同时起作用的。改变的最初例子是在去势抵抗性疾病（42，43）患者中鉴定AR基因位点中额外的X染色体拷贝数。转化科学已经确定了AR磷酸化位点/激酶功能，它们被认为在这种情况下维持转录活性，包括改变的结合位点的产生（44）。人们认为缺氧诱导因子（HIF）通过这种机制起作用。在没有氧气的情况下，HIF被激活，易位到细胞核，并激活与侵袭和肿瘤细胞存活相关的基因（45）。HIF的表达与前列腺癌患者的预后不良有关，因为缺氧时的ADT被认为诱导适应性雄激素/AR治疗独立性，因此引起对治疗的抵抗（46）。
活化激酶
活化的激酶活性也被认为在去势抵抗性疾病中起重要作用（47）。因此，现代转录组学分析可以应用于已知去势抵抗性疾病患者的组织，以查看是否可以识别重复的共同途径，以确定治疗应用的可操作靶点。研究人员已经在去势抵抗性前列腺癌患者的组织样本中发现了细胞外信号调节激酶1（ERK1）在大量患者（48，49）中的扩增。在前列腺切除术后具有高风险特征的患者的组织样本中发现磷酸化ERK1和ERK2水平升高，并且结果与ERK表达的一致性高于临床病理学特征（50）。因此，需要确定合适的患者和与表达产品一致的靶点来改善预后。已批准的疗法（如曲美替尼）可能适用于这种情况。在我们的实验室中，我们已经确定了对放射治疗耐药的细胞系亚群，这些细胞系可以通过下调ERK 1和2使治疗更加敏感（51）。
神经内分泌和对治疗药物的抵抗
神经内分泌特征现在正在前列腺癌中被鉴定出来，它们强加了一个谨慎的临床结果（52-54）。发现神经内分泌细胞在前列腺腺癌中增加（55-57）。前列腺癌中NE细胞的扩增可能来自正常或肿瘤性前列腺细胞中预先存在的NE细胞（58，59），或来自治疗诱导的分化（60-64）。神经内分泌祖细胞是有限百分比的上皮细胞，存在于前列腺的所有解剖区域。它们的增殖潜力有限，缺乏雄激素受体，产生PSA的能力有限或没有能力（55）。神经内分泌细胞含有神经分泌颗粒并表达神经肽激素，包括衟蜥素/胃泌素分泌释放肽（GRP），神经降压素（NT），血清素，降钙素和甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）（65）。这些细胞表达包括Bcl-2在内的存活基因。在我们的实验室中，我们已经确定了对放射治疗具有抗性的修饰细胞系。这些细胞有趣地证明了经历上皮 - 间充质转化的能力。这些细胞可以对Bcl-2（下调Bcl-65（治疗敏感66，<>）。
聚（ADP-核糖）聚合酶
开发独立于激素相关信号传导策略的治疗途径非常重要。一个潜在的改进领域是使用聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂。这些化合物影响DNA碱基切除修复，转录，复制，基因组稳定性和细胞死亡（67，68）。由于其在基础科学背景下产生的影响，PARP抑制在包括前列腺癌在内的多种疾病部位具有希望（69-71）。参与的机制之一是哺乳动物雷帕霉素途径（mTOR）的靶标（72）。虽然PARP-1活化可以促进肿瘤细胞生长，但PARP的抑制抑制肿瘤生长并促进细胞死亡，特别是当其他基因如BRCA1和BRCA2或ATM（共济失调 - 毛细血管扩张突变）的缺陷存在时（73，74）。 在BRCA1和BRCA2突变的恶性肿瘤中抑制PARP显示出AR信号通路和DNA损伤反应的收敛。使用AR靶向治疗下调去势抵抗肿瘤中的同源重组基因可能有助于进一步使肿瘤对PARP抑制敏感，这是一个包括两种疗法的两步过程（75）。早期临床试验在BCRA 1/2，ATM（Fanconi）和CHEK2中使用具有纯合缺失，有害突变或两者兼而有之的选定患者中是有利的，使用下一代测序在去势抵抗患者中确定，包括那些接受过治疗的患者包括多西他赛（76，77）。 下一代PARP抑制剂显示出先前治疗的患者的反应（78）。在我们的实验室中，我们已经确定了对放射治疗具有抗性的细胞系，这些细胞系可以通过添加PARP抑制剂使治疗更加敏感，因此对于高风险患者的护理来说，这是一种潜在的有希望的补充。
免疫疗法
使用sipuleucel-T的细胞免疫疗法已应用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者（79）。尽管FDA批准的第一种免疫疗法Sipuleucel-T已被批准用于去势抵抗性前列腺癌（尽管仅介导死亡率的适度延迟）（80），但其他现在基于细胞的常规疗法（例如，嵌合抗原受体[CAR]-T细胞）和检查点阻断免疫疗法（例如，PD-1 / PD-L1，CTLA-4抗体）已经彻底改变了其他恶性肿瘤的治疗，但尚未有效或批准 前列腺癌（81，82）。这可能是前列腺癌免疫学“冷”景观的结果，前列腺癌缺乏细胞毒性T淋巴细胞，并浸润了免疫抑制的骨髓细胞群。然而，将免疫治疗剂与其他批准的去势抵抗性前列腺癌疗法联合使用似乎是一种有前途的策略，目前正在研究中（83）。由于肿瘤突变负担较高，DNA修复基因改变的患者可能对免疫疗法反应更好，并且将免疫检查点阻断与PARP抑制剂相结合可能会进一步改善这部分去势抵抗前列腺癌患者的治疗前景。辐射诱导的细胞死亡后释放肿瘤抗原和免疫刺激分子也可能通过增加肿瘤免疫原性来增强免疫治疗方案的影响（84-86）。此外，间接（例如，化学疗法）或直接（例如，CSF1-R，CCL2拮抗剂）靶向抑制性骨髓群体的疗法可以进一步增强T细胞功能，从而增强免疫治疗效果。
影像学和治疗诊断学
成像的改进在前列腺癌的患者管理中发挥着重要作用。将磁共振成像融合到超声中，以提供活检的准确性，识别疾病的聚集体，包括疾病的前列腺外扩展，神经血管束的受累，并可能识别在低风险疾病背景下不太明显的高风险疾病区域（86）。这对放疗计划有相当大的影响，并将风险较高的患者转移到放疗而不是手术进行初级治疗。此外，这有助于提高放射治疗的准确性，包括近距离放射治疗在计划和日常治疗执行中的准确性。使用Axumin（氟昔氯碱PET / CT扫描）（87）和PSMA PET / CT扫描（88）进行代谢成像，使我们更准确地定位淋巴结解剖结构，进一步提高放射治疗的准确性。在识别疾病和对治疗反应方面的成像进一步改进将在激素耐药性疾病一节中讨论。
用于检测高级复发（RADAR）组1和2的放射学评估已经确定了前列腺癌成像的基本要素，包括锝骨扫描，磁共振成像和计算机断层扫描（89，90）。在第2组综述中，使用新型PET放射性配体的下一代成像（NGI）的重要方面被确定为成像疾病的重要后续步骤，并且随着这些策略成熟用于放射药学的应用，可能被用作治疗载体（89）。使用锝标记的聚磷酸盐和二磷酸盐 （Tc 99/Tc MDP） 进行骨闪烁显像成像是一种成熟的成像策略，用于识别骨转移并评估反应和/或疾病进展。α发射镭223已被用于治疗骨转移。镭的分解产物是锶，锶沉积在骨中，随后作为继发性间接事件影响骨转移（91）。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）已成为前列腺癌管理的重要生物标志物，可能在成像和结合成像和输液放射治疗的新兴治疗诊断学领域发挥重要作用（92）。锝是一种寻骨同位素，活跃在新骨形成区域，因此以间接方式识别肿瘤区域，因为疾病促进新的骨形成作为对损伤（的反应93，94）。在成人中，新骨形成可能与退行性骨改变或转移性疾病有关，但在这种情况下，该测试有助于评估转移性疾病的潜在区域。F-Na-18氟化物可以与PET一起用于识别类似于锝的骨转移，并且还可以为测量由于三维体积而引起的骨疾病体积提供定量基础（95）。这些化合物的挑战在于它们只能测量骨骼中的疾病。鉴于护理模式的变化，包括软组织的衰竭和疾病进展，未来的成像载体将需要对所有疾病部位进行成像的策略，以量化疾病体积和反应评估。F18-氟氯碱（F18-FACBC）成像蛋白质合成，可与PET CT和PET MR一起使用（96）。这可以对前列腺复发进行成像，而无需膀胱显着摄取，并有可能为疾病体积提供定量指标。F18 / C11-胆碱和C13-乙酸盐均以磷脂合成为目标（97）。两者都可以识别疾病的复发并提供定量指标。C13醋酸酯的膀胱积聚和短半衰期会限制临床应用的实用性。PSMA靶向剂已经使用SPECT-CT和PET-CT成像开发，可用于复发和可能的治疗（的成像98，99）。SPECT的连续成像可用于图像融合以执行定量剂量测定。剂量到目标体积以及剂量迁移到非预期部位可以以类似于远程治疗和近距离放射治疗的方式计算目标剂量，并根据治疗寡转移的需要使用放射外科手术增加目标剂量。这种方法将通过用发射β的核素（如镥68（Lui 177））或α发射器如锕177（AC 225或铋225（Bi 213）（213））代替放射性核苷酸Ga 100来使用。α发射器可能具有理论优势，因为杀瘤作用可能与细胞周期和氧效应无关（100）。AC 225 的早期试验表明，由于同位素在唾液组织中蓄积，以口干症为主要毒性点的去势抵抗性前列腺疾病患者有反应。α粒子疗法在化疗初治性疾病中似乎更有效。因此，未来可能包括通过类似的过程应用成像和治疗工具，成像用于识别疾病和使用立体定向治疗来评估剂量与体积间，以增加剂量到摄取有限的区域。通过这个棱镜，放射肿瘤学/放射学合作伙伴关系可以提供未来的前期“化疗”（全身治疗）。
结论
前列腺癌的分子科学已经迅速成熟，我们不断增长的知识的直接应用现在即将出现。应用方案来调节细胞粘附、信号通路、生存通路、表观遗传学、DNA修复和缺氧条件或免疫疗法可能被证明是这些患者临床RT管理的重要辅助手段（图1）。低风险和中风险治疗的成功可能允许根据当前治疗的后遗症调整治疗剂量。对于高风险患者，我们对基因组学/蛋白质组学的理解的进步以及对分子科学的更好理解将有助于改善受疾病影响的高风险患者的预后。
与放疗前列腺癌细胞存活的分子机制相关的治疗策略。对治疗不太敏感的细胞在接受放射治疗后会存活。示意图表明可能的分子
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