2016年第四版修订版WHO中枢神经系统肿瘤分类中新增了H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（H3K17M-mt DMG），定义为发生H3F3A或HIST1H3B/C基因K27M突变。H3K17M-mt DMG迫切需要有效的治疗方案。安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，尚无用于H3K27M-mt DMG治疗相关报道。本病例首次报道了一例多灶性H3K27M-mt DMG成人患者获益于安罗替尼治疗，为H3K27M-mt DMG患者提供了潜在治疗选择。
背 景
2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类中新增了H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（H3K17M-mt DMG），描述为“浸润性中线高级别胶质瘤，以星形胶质细胞分化为主，发生H3F3A或HIST1H3B/C基因K27M突变”。H3K17M-mt DMGs好发于儿童和青年，大多发生在丘脑、脑桥和脊髓，外科治疗具有挑战性。由于H3K27M-mt DMGs的总体预后差，无论其组织病理学特征如何，都归为WHO IV级。Michael等人的研究显示，24例丘脑H3K27M-mt DMGs患者的中位总生存期（OS）为1.11 ± 0.14年。尽管有正在进行的临床试验，除了标准放疗/TMZ化疗外，DMG治疗选择很少，预后仍然较差。
安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，最初用于抑制PDGFR-α/β、FGFR1-4、VEGFR2/3、c-Kit和Ret。安罗替尼可以抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞生长，已在晚期肺癌中得到应用。安罗替尼已获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和软组织肉瘤治疗。临床前研究表明，安罗替尼在U87MG细胞中可显著抑制PDGFR磷酸化水平。
H3K27M胶质瘤主要包含少突胶质前体细胞（OPC），这类细胞依赖于PDGFR-α信号转导，处于快速增殖状态，促进肿瘤生长。
目前尚无安罗替尼单一疗法或联合疗法在H3K27M-mt DMG中的临床应用相关报道。本病例首次报道了一例多灶性伴有PDGFR-α突变、H3K27M突变的DMG成人患者获益于安罗替尼辅助治疗。患者症状稳定至少21个月，随访期间患者Karnofsky功能状态（KPS）评分较高。
病 例
2020年1月3日，一例49岁女性来我院就诊，主诉反复头晕20天。2019年12月23日的磁共振成像（MRI）显示双侧丘脑和右侧小脑多个占位性病变（图1）。2020年1月8日，患者在全身麻醉下接受了右侧小脑肿瘤全切除术。免疫组化结果显示胶质纤维酸性蛋白、Olig-2、ATRX和S-100表达；Neu-N和IDH-1阴性；Ki-67增殖指数约为20%。尽管组织学诊断为弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，WHO II级，但H3-K27M免疫组化呈强阳性，归为H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤，WHO IV级。使用NGS对术后新鲜组织进行了临床全外显子组测序（CWES），显示H3F3A p.K28M（变异丰度（AF） 56.52%）、PDGFR-α p.D400H（AF 89.80%）、PDGFR-α扩增（9.90倍），TP53 p.A347T（AF 71.70%）和MET扩增（3.13倍）。MGMTp甲基化阴性（0.51%）。
图1. MRI显示双侧丘脑和右侧小脑多个占位性病变
由于COVID-19新冠疫情，2020年3月3日，患者接受了三维适形放疗。双侧丘脑和右侧小脑术后病灶的放疗剂量分别为50 Gy/27fx（CTV）和54 Gy/27fx（GTV），同步替莫唑胺（TMZ）化疗（每日75mg/m2）。鉴于MGMTp非甲基化，按照Stupp方案，进行6个周期的TMZ辅助化疗（第1-5天每日200mg/m2，每28天一个周期）。
3个周期的200mg/m2 TMZ辅助化疗后，颅脑MRI显示疾病进展（PD），T2和T2-FLAIR图像显示左侧丘脑病灶增大，右侧小脑出现一个新病灶。尽管影像学进展，患者没有出现任何新的不适。3个月后，2020年10月13日的颅脑MRI T1-Gd图像显示，左侧丘脑和右侧小脑病灶继续进展。多学科团队决定进行口服安罗替尼每日10 mg（第1–14天，每21天一个周期）辅助治疗。2个月后，根据神经肿瘤反应评估（RANO）标准，颅脑MRI显示部分缓解（PR），T2/T2-FLAIR和T1-Gd图像显示双侧丘脑和小脑病灶缩小。2021年3月15日，颅脑MRI显示疾病稳定（SD）。3个月后，2021年6月28日的最新颅脑MRI显示PD，新出现右侧脑桥T2和T2-FLAIR信号异常增高，但没有症状进展。在整个治疗过程中，KPS评分为90。治疗时间线和影像学结果如图2所示。
图2. 治疗时间线和颅脑MRI
患者在安罗替尼治疗期间未发生严重不良反应。不良反应为2级手足综合征。
讨 论
H3K27M-mt DMG是WHO IV级胶质瘤，预后较差，平均生存时间不到1年。DMGs预后不良，H3K27M-mt DMGs尚无循证标准治疗方案。一般来说，手术、放疗和化疗可以作为DMGs的治疗选择。目前，化疗单药或联合放疗和手术未表现出更好的疗效，未得到推荐。
ONC201是一种多巴胺受体D2（DRD2）抑制剂，目前有临床试验（NCT04617002；NCT02525692；NCTO3295396）正在探索其在成人和儿童H3K27M胶质瘤的疗效，包括一项拓展性同情使用临床试验。ONC201在成人H3K27M突变型胶质瘤中的临床疗效首次在一例22岁患者中得到证实，该患者实现持久的客观缓解（96%）。然而，目前仍然没有针对H3K27M-mt DMGs的抗癌药物。
研究表明，H3K27M突变活化RAS信号通路，PDGFRA进一步强化RAS信号通路。H3K27M突变导致受体酪氨酸激酶（RTK）表达增加。安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂和口服小分子抑制剂，靶向PDGFR-α/β、VEGFR2/3、FGFR1-4和c-Kit。Wang等人报道了一例FGFR3-TACC3融合的复发性GBM患者，经安罗替尼治疗，达到PR，维持了> 17个月。
由于当前H3K27M-mt DMG治疗选择有限，迫切需要探索有效的治疗方案。本病例首次报道了PDGFR-α突变、H3K28M突变的DMG患者接受安罗替尼治疗，OS获益超21个月。
参考文献：
Wang Q, Niu W, Pan H. Targeted therapy with anlotinib for a H3K27M mutation diffuse midline glioma patient with PDGFR-α mutation: a case report. Acta Neurochir (Wien). 2022 Aug;164(8):2063-2066. doi: 10.1007/s00701-021-05061-1. Epub 2021 Nov 23. Erratum in: Acta Neurochir (Wien). 2022 Mar 12;: PMID: 34812950; PMCID: PMC8609840.