05月15日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：胰腺癌，癌症疫苗，大肠癌，免疫治疗，腺瘤，胃癌，食管癌，空气污染，药物临床。
Cell：胰腺癌的研究进展与挑战（综述）
Cell——[66.85]
① 已有研究明确驱动胰腺癌的发病机制和进展的主要遗传因素，但这没有改善大多数患者的临床疗效；② 胰腺癌具有复杂的微环境，可协调代谢改变并支持微环境内各种细胞间相互作用；③ 为提高胰腺癌疗效和生存率，优先考虑5个方面：基因组改变、代谢、肿瘤微环境、免疫疗法和创新临床试验设计，同时使用多个方法更可能获得治疗成功；④ 已开发新疗法，如癌症疫苗和抗体-药物偶联物；⑤ 以上进展的临床应用，有望将胰腺癌从顽固性疾病转变为可控疾病。
【主编评语】
Cell上发表的一篇综述，详细介绍了胰腺导管腺癌（PDAC）的发病及进展的驱动因素，并概述了PDAC的现有治疗及早诊策略，最后讨论了通过靶向基因组改变、调控肿瘤微环境及代谢、免疫治疗、创新临床试验设计等多个方面开发PDAC的新治疗手段。（@aluba）
【原文信息】
Pancreatic cancer: Advances and challenges
2023-04-13, doi: 10.1016/j.cell.2023.02.014
Nature：mRNA新抗原疫苗挑战“癌王”，有望阻止复发！
Nature——[69.504]
① 招募34名胰腺癌患者（PDAC），从肿瘤中实时合成mRNA新抗原疫苗，手术后给予atezolizumab、自体cevumeran和改良版的四药化疗方案；② 16名接受自体cevumeran疫苗治疗的8人产生T细胞反应（应答者），并显示出持续的免疫持久性（手术2年，疫苗扩增T细胞占全血T细胞的2.5%）；③ 在18个月的中位随访中，应答者比非应答者的中位无复发生存期更长；④ 疫苗诱发的T细胞反应与胰腺癌复发延迟相关，未受其他受试者选择、肿瘤内T细胞频率等因素影响。
【主编评语】
胰腺癌（PDAC）是最致命的癌种之一，常被称为癌王。大多数患者被发现时已处于疾病晚期，可以通过手术治疗的患者人数非常有限，且术后复发率较高。近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究人员在Nature发表最新研究，开展了一项基于尿苷mRNA -脂质体纳米颗粒的I期试验，从手术切除的PDAC肿瘤中实时合成mRNA新抗原疫苗，发现autogene cevumeran个体化新抗原疫苗，与atezolizumab和mFOLFIRINOX联合使用是安全可行的，并且在50%的可切除PDAC的未选择患者中产生大量新抗原特异性T细胞。总之，该研究为PDAC个体化mRNA新抗原疫苗的大规模研究提供了新依据，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer
2023-05-10, doi: 10.1038/s41586-023-06063-y
于君团队：靶向ALKBH5或可改善大肠癌免疫治疗
Gastroenterology——[33.883]
① 纳入205例CRC患者，发现AlkB同源物5（ALKBH5）高表达与预后不良有关；② 通过同源肿瘤、人源化和肠道特异性ALKBH5敲入小鼠，发现ALKBH5过表达会重塑免疫细胞组成，其中Wnt抑制因子AXIN2被确定为ALKBH5靶点；③ ALKBH5结合去甲基化AXIN2 mRNA，导致Wnt/β-catenin过度激活，其诱导DKK1招募髓源性抑制细胞驱动CRC的免疫抑制，在体内/外会被抗DKK1消除；④ 通过囊泡样PLGA纳米颗粒系统将靶向ALKBH5的siRNA递送到CRC细胞，会显著增强治疗效果。
【主编评语】
结直肠癌是全球最常见的癌症之一，虽然在化疗和免疫治疗方面取得了很大进展，但患者的预后并不理想。因此，为开发出新的抗CRC免疫治疗策略，需要进一步阐明CRC内在事件与宿主免疫应答间的关联。近日，香港中文大学于君及团队在Gastroenterology发表最新研究，通过人群和动物实验，发现ALKBH5通过m6A-AXIN2-Wnt-DKK1轴促进结直肠癌募集免疫抑制性髓源性抑制细胞，从而限制NK和CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。总之，该研究表明ALKBH5可作为结直肠癌患者的预后因子和治疗靶点，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
ALKBH5 Drives Immune Suppression via targeting AXIN2 to Promote Colorectal Cancer and is a Target for Boosting Immunotherapy
2023-05-09, doi: 10.1053/j.gastro.2023.04.032
Cell子刊：不同类型的癌前结直肠腺瘤的肠道微生物特征
Cell Host and Microbe——[31.316]
① 纳入971名接受结肠镜检查的参与者，包括552例无腺瘤对照，321例管状腺瘤（TAs），62例SSAs（无蒂锯齿状腺瘤），36例都有TA和SSA；② SSA或TA相关的菌群特征不同，SSA与微生物抗氧化防御系统有关，而TA与微生物产甲烷和甲羟戊酸代谢耗竭有关；③ 影响菌群变异最大的四个变量是年龄、性别、BMI和TAs或SSAs存在；④ 大多数腺瘤相关微生物与饮食或药物有关，而Flavonifractor plautii和粪便拟杆菌将环境因素（饮食和药物）的保护或致癌作用传递给早期致癌。
【主编评语】
Cell Host and Microbe近期发表的文章，研究了不同类型的癌前结肠腺瘤患者的肠道微生物组。结果发现，每种腺瘤亚型都与不同的微生物特征有关，而微生物特征也与环境因素有关。并确定了可能介导这些因素的保护作用或致癌作用的特定微生物种类。提示我们，可以根据每个癌前病变的独特依赖性来通过治疗或饮食进行干预。（@章台柳）
【原文信息】
Association of distinct microbial signatures with premalignant colorectal adenomas
2023-04-30, doi: 10.1016/j.chom.2023.04.007
复旦大学：结直肠癌患者基因组变异特征及精准治疗策略优化
Gastroenterology——[33.883]
① 纳入869名中国结直肠癌患者肿瘤进行大规模前瞻性测序，发现BRAF或RBM10单基因体细胞突变与mCRC患者较短的无进展生存期（PFS）相关；② KRAS/AMER1或KRAS/APC的共突变在转移性队列中富集，导致较差的PFS；③ 4.6%患者在DNA损伤修复途径中携带可能致病性的种系改变，37.5%肿瘤因杂合性缺失或双等位基因改变发生继发事件；④ 异质性基因组与免疫学互作表现在不同新抗原呈递和消耗、免疫检查点表达、PD-1/PD-L1互作及T细胞对帕博利珠单抗反应。
【主编评语】
结直肠癌高化疗耐受和复发转移率是阻碍患者长期生存的首要因素，其复杂的分子发病机制会导致肿瘤高度异质性，因此寻找个体化肿瘤靶标精准治疗具有重要临床转化价值。近日，复旦大学附属肿瘤医院徐烨、胡欣、加利福尼亚大学张丽英及团队在Gastroenterology发表最新研究，纳入869名中国结直肠癌患者肿瘤进行大规模前瞻性测序，揭示了中国人群结直肠癌的基因组变异特征，并鉴定出精准预测免疫治疗疗效的基因组标志物，为结直肠癌的基础临床转化拓宽了思路，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Molecular Profiling Provides Clinical Insights into Targeted and Immunotherapies as well as Colorectal Cancer Prognosis
2023-05-03, doi: 10.1053/j.gastro.2023.04.029
庄园+吕沐瀚等：肥大细胞调控胃癌免疫耐受新机制
Journal of Advanced Research——[12.822]
① 对胃癌、癌旁和正常胃组织检测发现胃癌组织内IL-33表达水平显著增高，可促进肥大细胞在微环境内生存；② IL-33与ST2作用会激活肥大细胞P38MAPK通路，介导IL-2分泌进而调控Treg细胞（即ICOS+Treg）扩增；③ 从胃癌组织中分选ICOS+和ICOS- Treg细胞，与健康志愿者CD8+ T细胞共培养，ICOS+ Treg细胞会显著抑制CD8+ T细胞增殖和细胞因子表达；④ 构建胃癌NOD/SCID小鼠荷瘤模型，肥大细胞对ICOS+ Treg细胞调控是削弱胃癌免疫耐受的重要途径之一。
【主编评语】
在肿瘤免疫抑制微环境中，肿瘤细胞会重塑免疫细胞表型和功能进而促进自身进展。近年来，深入理解免疫细胞网络如何被调节及影响肿瘤进展一直是肿瘤研究的焦点。近日，第三军医大学庄园、西南医科大学吕沐瀚、遵义医科大学谢睿、西部战区总医院吕一品及团队在Journal of Advanced Research发表最新研究，发现胃癌相关肥大细胞对ICOS+ Treg的调控介导了胃癌免疫耐受，并揭示“胃癌细胞/IL-33/肥大细胞/IL-2/Treg细胞”信号轴会介导免疫抑制性ICOS+ Treg的诱导和扩增，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Tumor-infiltrating mast cells stimulate ICOS+ regulatory T cells through an IL-33 and IL-2 axis to promote gastric cancer progression
2023-04-20, doi: 10.1016/j.jare.2023.04.013
Nature Reviews：食管癌治疗有哪些进展？（综述）
Nature Reviews Clinical Oncology——[65.011]
① 分子分型的进展促进理解食管腺癌和鳞癌间的差异，有助于食管癌治疗靶点发现；② 基于肿瘤分子生物学改变的微创诊断技术正被开发用于食管癌癌前病变筛查；③ 局限性低风险T1a-b期食管癌一般选择内镜切除术；④ 其他局限性食管癌，借助新的最小残留检测工具，微创手术和放射治疗技术可在不影响肿瘤学结果的条件下减少手术；⑤ 免疫检查点抑制剂以及化疗联用可提高晚期患者生存率，新靶向疗法和免疫疗法的发展有助于持续改进食管癌治疗模式。
【主编评语】
食管癌是全球第七大常见癌症，预计2020年新诊断食管癌约60万例，并有超过54万人因死于食管癌相关疾病，但其流行病学在世界各地差异很大。过去十年中，食管癌患者或高危人群的护理取得了重要进展，尽管5年总生存期依然低于结直肠癌，但食管癌患者的存活率有了显著提高。近日，美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院研究人员与合作者共同在Nature Reviews Clinical Oncology发表综述文章，从对疾病分子机制的理解、早期识别和筛查工具的发展、手术技术和围手术期管理的改进、新药和新治疗方法的开发等方面详细总结了多学科在改善食管癌患者护理和生存率方面取得的进展，并对食管癌治疗前景进行了展望。（@芥末）
【原文信息】
Improving outcomes in patients with oesophageal cancer
2023-04-21, doi: 10.1038/s41571-023-00757-y
Lancet子刊：替雷利珠单抗+化疗可作为晚期或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗
The Lancet Oncology——[54.433]
① 纳入649名晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者，随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组或安慰剂联合化疗组，随访16.3和9.8个月；② 替雷利珠单抗组和安慰剂组的死亡率为60％与70％，中位总生存期17.2和10.6个月，替雷利珠单抗组死亡风险降低34%；③ 替雷利珠单抗组和安慰剂组出现治疗相关治疗后不良事件率为97％的与96％，出现与治疗相关的死亡数为6和4；④ 与安慰剂组比，替雷利珠单抗组发生中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血比例降低2%，5%和2%。
【主编评语】
研究显示，anti-PD-1替雷利珠单抗在治疗晚期食管鳞状细胞癌患者显示出抗肿瘤活性。The Lancet Oncology近期发表的文章，报道了在全球162个医疗中心进行了全球、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的3期临床结果。结果显示，与安慰剂加化疗相比，替雷利珠单抗加化疗作为晚期或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗提供了更高的总生存率和可控的安全性。（@章台柳）
【原文信息】
Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): a global, randomised, placebo-controlled, phase 3 study
2023-04-17, doi: 10.1016/S1470-2045(23)00108-0
国内团队：长期暴露于PM2.5或升高食管癌风险
Gastroenterology——[33.883]
① 招募来自10个地区（5城市5农村）512725名年龄在30-79的参与者，中位随访11.12年，发现农村居民或使用固体燃料做饭但没有通风设备的参与者食管癌发病率更高；② 长期暴露于PM2.5与食管癌呈线性的浓度-反应关系，PM2.5每增加10μg/m3，食管癌发病率提高16%；③ 与第一季度暴露PM2.5参与者相比，最高季度的参与者患食道癌的风险提高32%；④ PM2.5年平均浓度≥35μg/m3的人群归因风险为23.3%，远高于酗酒和抽烟等生活方式危险因素的归因风险。
【主编评语】
中国食管癌约占全球食管癌新发病例和死亡人数的一半，除饮食因素和生活方式外，空气污染也是一重大诱因。中国是细颗粒物（PM2.5）污染最严重的国家之一，长期暴露于PM2.5可引起局部和全身水平的慢性低度炎症和氧化应激，并进一步引发遗传物质的变化。目前，PM2.5暴露与食管癌之间的关系仍不明确，需要更多的数据支持。Gastroenterology近日发表了一项基于人群的大型前瞻性队列研究结果，在对中国51万名无食管癌参与者长期暴露PM2.5环境进行分析后，发现长期暴露于PM2.5与食道癌风险升高有关，但是随着中国严格的防治空气污染措施的实施，未来有望大幅减少食管癌疾病的发生。（@RZN）
【原文信息】
Long-term exposure to fine particulate matter and incidence of esophageal cancer: a prospective study of 0.5 million Chinese adults
2023-04-12, doi: 10.1053/j.gastro.2023.03.233
国内团队：食管鳞状细胞癌患者体内菌群发生哪些变化
Protein & Cell——[15.328]
① 和健康人相比，食管鳞状癌（ESCC）患者血液和尿液中贪铜菌属和福格斯氏菌属升高；② 健康人微生物群落的多样性、丰富度和覆盖率高于ESCC患者；③ ESCC患者血液，口腔和唾液样本代谢通路和健康受试者显著差异，粪便样本无差异；④ 湖水杆状菌属和乳酸杆菌属分布于免疫治疗后患者，化疗后患者主要含贪铜菌属和福格斯氏菌属；⑤ 免疫治疗后患者微生物多样性高于化疗后，二者菌群代谢通路丰度相似，但代谢通路在血液和尿液中差异比其他组织明显；
【主编评语】
食管鳞状细胞癌（ESCC）的发生机制尚不清楚，但有研究表明某些食管定植的特定细菌与ESCC的发生有关。河北医科大学第四医院左静、河北大学倪志宇团队近日在Protein & Cell发表研究文章，利用宏基因组学比较了ESCC患者与健康人以及接受化疗或免疫治疗的ESCC患者唾液、尿液、血液等处的微生物群落的差异，表明ESCC相关的异常微生物群落或可作为ESCC诊断的临床标志物以及潜在的治疗靶点。（@芥末）
【原文信息】
The host microbiota is associated with the occurrence and development of esophageal squamous cell carcinoma
2022-08-23, doi: 10.1093/procel/pwac024
感谢本期日报的创作者：DM，九卿臣，Sunflower，芥末，RZN，YANG WEI
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