本期看点
① 未知君联手北肿：首次采用健康供体FMT胶囊逆转胃部肿瘤患者PD-1抗体耐药
② 和黄医药授权武田开发及商业化呋喹替尼
③ Lonsurf与VEGF抗体联用治疗难治性结直肠癌患者组合疗法达到3期临床终点
④ 安斯泰来公布SPOTLIGHT临床3期试验积极数据
⑤ HER2双特异性抗体zanidatamab展现亮眼临床疗效
⑥ Seagen：首款HER2阳性结直肠癌组合疗法获FDA加速批准
① 未知君联手北肿：首次采用健康供体FMT胶囊逆转胃部肿瘤患者PD-1抗体耐药
作者：未知君
解读：617
来源：未知君
发布日期：2023-01-30
■ 内容要点
近日，2023年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤年会（ASCO-GI）发表了来自北京大学肿瘤医院的研究成果，该研究发现健康供体肠菌移植（FMT）胶囊可能能够逆转胃部肿瘤患者的抗PD-1耐药。
该研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授和彭智教授的研究团队与深圳未知君科技有限公司合作完成，特选健康供体的FMT胶囊由未知君提供。
此前有多项研究表明，将对抗PD-1治疗有效的黑色素瘤患者的肠道菌群移植到对抗PD-1治疗耐药的黑色素瘤患者肠道中，可以使后者对抗PD-1治疗重新产生应答。因此，通过改善肿瘤患者的肠道菌群或可增强对抗PD-1的免疫应答，甚至可能使对抗PD-1发生耐药而治疗失败的肿瘤患者重新对抗PD-1治疗产生效果。
此项研究共入组10位对抗PD-1治疗耐药的晚期胃肠肿瘤患者，截至摘要发表，共8位患者完成了研究。其中，2位病人在研究结束后，依然维持着抗PD-1治疗的疗效。
通过对菌群的分析显示，抗PD-1治疗再响应的患者与没有响应的患者相比，肠道微生物的种类更丰富，菌群定植情况更优，肠道微生物组成与健康供体更相似。
此外，在基因层面，研究者还发现了应答者和无应答者间存在显著差异。应答者的肠道微生物与免疫细胞、肿瘤标志物、肿瘤大小等指标之间的关联更加紧密，其中与肿瘤体积、CD3+/CD8+免疫细胞以及CA199具有显著的相关性。
原文链接：
https://mp.weixin.qq.com/s/MMtuhCQSNZOv_TRQJxCMIw
② 和黄医药授权武田开发及商业化呋喹替尼
作者：Takeda
解读：Johnson
来源：Biospace
发布日期：2023-01-23
■ 内容要点
1月23日，武田宣布与和黄医药达成独家许可协议，将在除中国内地、香港和澳门以外的全球范围内进一步推进呋喹替尼的开发、商业化和生产。根据协议条款，武田将向和黄医药支付4亿美元预付款，以及可高达7.3亿美元的潜在未来里程碑付款，并外加基于净销售额的特许权使用费。
呋喹替尼于2018年在中国获批，是一种高选择性血管内皮生长因子受体-1、2和3抑制剂。呋喹替尼可通过口服给药，并有潜力用于转移性结直肠癌的各种亚型中，且不受生物标志物状态影响。
FDA于2020年授予呋喹替尼治疗转移性结直肠癌的快速通道资格。呋喹替尼在美国、欧洲和日本的上市许可申请提交计划于2023年完成。此外，和黄医药将继续与礼来公司合作，专注于推进呋喹替尼在中国内地的后期临床试验和商业化。
原文链接：
https://www.biospace.com/article/releases/takeda-to-acquire-exclusive-worldwide-ex-china-license-of-hutchmed-s-fruquintinib-a-highly-selective-oral-vegfr1-2-3-tyrosine-kinase-inhibitor/
③ Lonsurf与VEGF抗体联用治疗难治性结直肠癌患者组合疗法达到3期临床终点
作者：药明康德
解读：海思邈
来源：药明康德
发布日期：2023-01-29
■ 内容要点
近期， 施维雅（Servier）和Taiho Oncology联合宣布，复方疗法Lonsurf（trifluridine/tipiracil）与VEGF抗体贝伐珠单抗联用治疗难治性转移性结直肠患者的3期临床试验达到总生存期（OS）终点。
结直肠癌是世界上第三常见的癌症类型，每年接近140万患者确诊，占全球癌症病例总数的10%。
Lonsurf是一种口服核苷抗癌疗法。其包含基于胸苷的核苷类似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶（TP）抑制剂tipiracil。曲氟尿苷会被整合入DNA，导致DNA功能障碍并抑制细胞增殖。而Tipiracil则可以通过抑制TP活性增加曲氟尿苷的暴露。
3期临床试验SUNLIGHT结果显示，与Lonsurf单独使用（OS=7.5个月）相比，组合疗法组患者的OS为10.8个月，降低患者死亡风险39%（p<0.001）。基于这一结果，两家公司计划向监管机构递交申请。此外，该试验同时达到了无进展生存期的次要终点。
原文链接：
https://mp.weixin.qq.com/s/hrMuupJ653ArnEVsLGwirg
④ 安斯泰来公布SPOTLIGHT临床3期试验积极数据
作者：药明康德内容团队
解读：Jack Chen
来源：药明康德
发布日期：2023-01-25
■ 内容要点
近期，安斯泰来公司（Astellas Pharma）公布SPOTLIGHT临床3期试验积极结果。结果显示，zolbetuximab与化疗联用能够显著降低患者晚期胃癌进展与死亡风险。
胃癌是第五常见确诊的癌症，也是全球第四的癌症死因。Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN18.2在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达。因此，CLDN18.2有可能成为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。目前仍无靶向CLDN18.2的疗法获批。
Zolbetuximab是一种潜在“first-in-class”IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，通过引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）导致癌细胞死亡。
此次公布的SPOTLIGHT临床3期实试验旨在研究zolbetuximab与化疗联用，在一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的效果。入组该试验的患者中有38%带有CLDN18.2阳性肿瘤。
数据分析显示，与安慰剂组相比，zolbetuximab组合治疗组患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达到试验主要终点。接受zolbetuximab组合治疗患者的中位无进展生存期为10.61个月，安慰剂组则为8.67个月。此外，zolbetuximab组合治疗患者的总生存期亦获得延长，降低死亡风险达25.0%，中位总生存期为18.23个月，此数值在对照组患者中则为15.54个月。
在安全性方面，接受zolbetuximab组合治疗患者发生严重治疗伴发不良反应的比率与安慰剂组相似，且与之前试验结果一致。
原文链接：
https://mp.weixin.qq.com/s/n93EsH6bn61IuiIK908pmA
⑤ HER2双特异性抗体zanidatamab展现亮眼临床疗效
作者： 药明康德
解读：海思邈
来源： 药明康德
发布日期：2023-01-29
■ 内容要点
1月20日，Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks共同宣布，其联合开发的在研双特异性抗体zanidatamab与化疗组合疗法在转移性HER2阳性胃食管腺癌（mGEA）患者临床2期试验当中展现出积极结果。
胃食管腺癌包含处于胃部、食管与胃食管结合部（GEJ）的腺癌，80%的中国胃癌患者在确诊时已经处于晚期，而对于这些患者来说，他们的治疗选择非常有限。有20%的胃食管腺癌患者的肿瘤表达HER2，这些患者通常死亡率较高。
Zanidatamab是一种具有新作用机制的HER2靶向在研双特异性抗体，可靶向HER2蛋白上两个不重复的抗原表位。Zanidatamab与HER2的结合可以阻断其信号传递、促进HER2自细胞表面移除，并已在几种表达HER2的癌症中显示出抗肿瘤活性。此外，Zanidatamab已经获得了FDA授予的快速通道资格、孤儿药资格，并在中国获得突破性疗法认定。
这次公布的结果来自于正在进行的开放标签临床2期试验，共有46位mGEA患者入组。数据显示，42位接受zanidatamab/化疗组合疗法、可进行总生存期评估患者的18个月总生存率为84%（95% CI：68-93），12个月总生存率为88%（95% CI：73-95），中位总生存期尚未达成（试验中位追踪期为26.5个月）。
据悉，此组合疗法的关键临床3期试验正在进行中，预计于2024年公布结果。
原文链接：
https://mp.weixin.qq.com/s/DheRy3RWvAwQgGZiIYvD-w
⑥ Seagen：首款HER2阳性结直肠癌组合疗法获FDA加速批准
作者：药明康德
解读：海思邈
来源：药明康德
发布日期：2023-01-29
■ 内容要点
1月20日，Seagen公司宣布FDA加速批准其HER2抑制剂Tukysa（tucatinib）与HER2单克隆抗体trastuzumab联用治疗RAS野生型、HER2阳性无法切除或转移性结直肠癌患者。这是FDA批准的首款针对HER2阳性转移性结直肠癌的疗法。
结肠直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，2020年，预估全球有超过190万人诊断患有结直肠癌，并有93.5万人死于此疾病。在转移性的结直肠癌病患中，约有3-5%的患者的肿瘤过量表达HER2。
Tucatinib是一种靶向HER2的口服酪氨酸激酶抑制剂。临床前实验显示，tucatinib可以抑制HER2与HER3磷酸化，进而抑制下游的MAPK与AKT信号通路，且抑制带有HER2表达的肿瘤生长。实验数据显示，tucatinib与抗HER2抗体trastuzumab联合使用，相较各自的单药治疗，具有更好的抗肿瘤活性。
此次加速批准是基于2期临床试验MOUNTAINEER的积极结果。接受组合疗法治疗的患者达到38%的总缓解率，完全缓解率为3.6%。中位缓解持续时间为12.4个月。目前，全球性随机3期临床试验正在进行中，旨在比较tucatinib与trastuzumab或mFOLFOX6构成的组合疗法与标准治疗相比的疗效和安全性。
原文链接：
https://mp.weixin.qq.com/s/5IdK3s8TL1_2CMu28i0AIg