基底细胞癌是最常见的人类皮肤恶性肿瘤。近年来，在揭示基底细胞癌的分子机制方面取得了坚实的进展——PTCH1（patched 1 gene）突变的检测是理解基底细胞癌发生的重大突破。PTCH1在Hedgehog通路（Hedgehog Pathway，HH信号通路）中起作用，该通路的失调与多种癌症密切相关，包括散发性和遗传性基底细胞癌。本文综述了基底细胞癌的临床特征、病理特征、国内共识推荐的临床治疗路径以及基于分子检测的靶向治疗和临床试验。
基底细胞癌有哪些临床和病理学特征？
基底细胞癌（BCC）是最常见的恶性肿瘤之一，发病率在许多国家持续上升。日光暴露是最重要的危险因素，辐射、年龄和皮肤类型是可能的病因。BCC被定义为惰性生长肿瘤，很少转移，但如果治疗不当会导致组织破坏。一项回顾性分析纳入了1981-2011年已发表的转移性BCC（mBCC），常见的转移部位为局部淋巴结（53%）、肺（33%）和骨（20%），肿瘤从发生到转移的平均时间约为9年。具有以下特征的基底细胞癌可归为高转移风险类：①位于面中线或耳部的肿瘤；②存在时间较长的肿瘤；③肿瘤直径较大；④有既往放疗暴露史。有罕见病例报告存在血管内浸润的基底细胞癌——与无血管内浸润的基底细胞癌患者相比，转移率更高（此类转移性BCC患者需要接受系统性治疗）。
临床特征
▲图一 基底细胞癌的临床特征[1]
A结节型基底细胞癌。半透明的小丘疹结节伴有毛细血管扩张和肿瘤中心的溃疡。
B硬斑/硬化型基底细胞癌。观察到疤痕状的光泽区域（箭头）。边界非常不显眼。
基底细胞癌的临床表现差异很大，基底细胞癌通常表现出生长缓慢，无法愈合，可能存在出血或溃疡。 最常见的临床亚型是结节型基底细胞癌 ： 经典的临床描述是轮廓分明、珍珠状、有光泽、半透明、光滑的结节或丘疹，伴有明显的树状血管/毛细血管扩张，常伴有溃疡或糜烂 （图一A） 。 第二常见的临床亚型是浅表型基底细胞癌 ，占基底细胞癌的15%。临床特征表现为环形、轮廓分明的薄斑块或斑块。 第三类是硬斑/硬化型基底细胞癌 ，占基底细胞癌的5%-10%。它们表现为边界不清的病变、疤痕样特征、浸润性或反光斑块，这些斑块可能是扁平的也可能是萎缩的，伴有 小结痂、糜烂或 毛细血管扩张 （图一B） 。 第四类是是色素型基底细胞癌 ，表现为黑色结节或丘疹，有时伴有溃疡。 临床上，色素沉着型基底细胞癌与黑色素瘤相似，组织病理学检查是明确诊断基底细胞癌、排除黑色素瘤可能性和决定适当治疗的唯一方法。
组织病理学
▲图二 基底细胞癌的组织病理学特征[1]
A.结节性基底细胞癌。肿瘤细胞以栅栏方式排列，肿瘤间质之间存在缝隙（箭头），边界相对清晰（虚线，原始放大倍率×200）
B.硬斑/硬化型基底细胞癌。肿瘤细胞呈索状或巢片状排列，肿瘤间质之间的缝隙不明显，边界也不清晰（x200）
基底细胞癌的组织病理学特征通常是基底细胞呈分叶状或小岛状，核大且深染，细胞质少，并伴有纤维粘液样间质，有时伴有肿瘤回缩空间。基底细胞癌周围的基质含有微血管增生，与侵袭性有关。根据复发概率对基底细胞癌的组织病理亚型进行分类：复发风险低的基底细胞癌亚型是结节状、浅表性、色素沉着、漏斗状和纤维上皮性，这类肿瘤细胞通常表现为惰性；相比之下，复发风险高的基底细胞癌亚型是硬斑/硬化、微结节、浸润、基底鳞状和肉瘤样分化的基底细胞，表现出侵袭性的组织学特征。另外，BCC也被建议分为“易于治疗”和“难以治疗”。需要注意的是，临床和组织病理学分类是不同的。
国内共识如何推荐基底细胞癌的治疗？
基于《皮肤基底细胞癌诊疗专家共识（2021）》，目前的治疗方法、循证医学等级及BCC实际处理流程如图所示（图三）。治疗的目标是完全去除基底细胞癌，避免功能障碍和毁容。在大多数情况下，手术切除被认为是传统的主要治疗方法。需要注意的是，临床怀疑为BCC的患者均应进行活检，不建议在活检报告前给予有创性治疗。基底细胞癌主要发生在暴露区域，包括面部和头皮，这些部位通常使手术变得困难。莫氏显微手术是侵袭性或“难以治疗”的基底细胞癌的最优解，尤其是在实施手术难度较大的部位。放射治疗可能是某些患者的替代选择。对于惰性基底细胞癌，5-氟尿嘧啶（5-fuorouracil）或咪喹莫特（imiquimod）的局部治疗显示出惊人的结果。
▲图三 《皮肤基底细胞癌诊疗专家共识（2021）》中推荐的基底细胞癌的临床治疗路径[4]
一项纳入了293例BCC的研究发现：85%的患者存在HH通路相关基因突变（PTCH1突变73%；SMO突变20%；SUFU突变8%）；61%存在TP53突变，此外还存在多种其他癌症相关基因的突变,如MYCN，PPP6C，PTPN14，STK19和LATS1。共识指出，一些抑癌基因和原癌基因的突变驱动了BCC的发生。大多数BCC中存在Hedgehog蛋白家族（包括PTCH1受体、SMO信号转导因子、GLI转录因子等）的过度活化。抑癌基因TP53是参与BCC形成的第二重要基因（图四）。
▲图四 《皮肤基底细胞癌诊疗专家共识（2021）》明确了BCC的发病机制[4]
分子检测能为基底细胞癌提供哪些治疗方案？
HH抑制剂
在对转移性基底细胞癌患者的全基因NGS检测研究中，发现高TMB（肿瘤突变负荷）患者具有TP53突变，PTCH1突变，SMO突变这样一些特点（表一）。基底细胞癌发生发展的主要驱动因素是HH通路的激活和失调。有研究表明PTCH1编码Hedgehog配体（SHH，DHH和IHH）的受体。SHH配体与PTCH1编码的受体结合，抑制它并通过HH通路发出信号。PTCH1的失调（抑制功能消失）在BCC的癌变中至关重要（图五）。SMO蛋白是一种在散发性BCC患者中激活的、紧邻PTCH1的下游蛋白，它的TMH（跨膜螺旋结构域）中具有药物结合口袋。环巴胺是一种天然存在的生物碱，可作为SMO拮抗剂。PTCH2与PTCH1具有结构相似性，并且在HH路径中有较小的补偿作用。PTCH2突变见于一些散发性基底细胞癌病例。PTCH2在遗传性和散发性BCC中均过表达，表明PTCH2可能是HH信号传导的直接基因靶点。
▲表一 基底细胞癌基因组研究中PTCH1、TP53和SMO突变的频次[2]
▲图五 Hedgehog通路与基底细胞癌
A.非激活状态。PTCH1/2在没有Hedgehog蛋白的情况下抑制SMO
B.激活状态。在与Hedgehog受体结合时，PTCH1/2介导的SMO抑制得到缓解（左）/如果PTCH1/2突变，SMO抑制也可得到缓解（右）。[1]
NBCC （ nevoid basal cell carcinoma syndrome，痣样基底细胞癌综合征，也称Gorlin综合征 ）患者中存在PTCH1胚系突变，在很小的年龄就表现出BCC生长。因此，NBCC患者的BCC目前主要使用HHI（hedgehog抑制剂）治疗。环巴胺是一种前景广阔的HHI，但口服利用度低、酸敏感性差和一定程度的特异性限制了它的临床使用。近期有几种由环巴胺改造而来的药物，例如维莫德吉（vismodegib，GDC-0449）和索立德吉（sonidegib，LDE-225）及其磷酸化产物磷酸索立德吉（erismodegib，NVP-LDE-225），在临床靶向治疗中取得了成功（表二）。
▲表二 FDA批准的靶向治疗（HHI:vismodegib维莫德吉，soridegib索立德吉；免疫检查点抑制剂:cemiplimab西米普利单抗）[1]
FDA在2012年根据一项全球II期研究 （NCT00833417） 批准了维莫德吉。 维莫德吉的ORR分别为30% （laBCC，局部晚期基底细胞癌） 和43% （mBCC，转移性基底细胞癌） ，mDOR （中位缓解持续时间） 为7.6个月 。 更新后的报告显示，39个月时的ORR分别为48.5% （mBCC） 和60.3% （laBCC） ，中位缓解持续时间分别为14.8个月 （mBCC） 和26.2个月 （laBCC） 。 基于 II期BOLT试验 （NCT01327053） 的结果， 磷酸 索立德吉 （Odomzo） 在2015年获得FDA批准用于治疗laBCC或复发性BCC 。 我国在2021年批准磷酸索立德吉用于治疗不宜手术或放疗，以及手术或放疗后复发的laBCC 成年患者。 需要注意的是， 索立德吉尚未获得mBCC适应证的批准。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点包括在活化的T细胞上表达的PD-1和CTLA-4受体。PD-1结合肿瘤细胞上的两种配体，即PD-L1和PD-L2。CTLA-4将B7（CD80/86）结合在抗原呈递细胞上，从而抑制免疫细胞活化。这可以作为抑制肿瘤浸润T细胞的机制，并已成为恢复免疫系统对肿瘤细胞识别的关键靶点。晚期恶性肿瘤患者在抗CTLA-4（伊匹木单抗）和抗PD-1（纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）单克隆抗体中有显著获益。
BCC通常以紫外线损伤为特征，表现为TMB-H（高肿瘤突变负荷）。抗PD-1抗体治疗在高TMB肿瘤中显示出显著的反应。新抗原是识别和根除肿瘤细胞的免疫细胞的假定靶标，与高TMB密切相关。PD-L1表达和TMB已被证明是免疫检查点抑制剂治疗的预测因子。BCC 的 TMB 更高，中位突变/Mb 高于黑色素瘤（黑色素瘤为13.5中位突变/Mb）。BCC被定义为“冷肿瘤”，这意味着很少有免疫细胞可以浸润BCC中的肿瘤细胞。然而，BCC肿瘤细胞中的PD-L1表达范围为22%-89.9%，而肿瘤浸润淋巴细胞的表达范围为82.0%-94.9%；此外，在接受免疫检查点抑制治疗的BCC肿瘤（32%vs7%）和TIL（47%vs18%，肿瘤浸润淋巴细胞）中表现出更高的PD-L1表达。这些证据表明治疗可能诱导PD-L1表达，以及先前接受过治疗的BCC患者可能对免疫检查点抑制剂更敏感。已有几篇病例报道显示，mBCC或laBCC患者接受免疫治疗——使用伊匹木单抗（ipilimumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）或帕博利珠单抗（pembrolizumab），显示出有意义和持久的缓解。因此，免疫检查点抑制剂对laBCC和mBCC疗效很有希望。
西米普利单抗（cemiplimab，LIBTAYO，REGN2810）是一种重组的、高亲和力、全人源IgG4，也是一种可有效阻断PD-1和PD-L1之间相互作用的抗PD-1抗体。西米普利单抗用于治疗既不适合根治性手术，也不适合放疗的转移性和局部晚期皮肤鳞状细胞癌患者。鳞状细胞癌和基底细胞癌有一些共同特征，包括高剂量紫外线诱导的TMB，这些特征为免疫治疗提供了充分的理论基础。对西米普利单抗单药治疗HHI逃逸的laBCC和mBCC患者进行的第一个关键性研究是一项全球性的开放标签II期单臂试验（NCT03132636）。laBCC队列中的ORR为31%，包括6%的CR和25%的PR，中位随访时间为15.1个月。此外，mBCC队列中的ORR为21.4%，中位随访时间为38.9周。基于这些结果，西米普利单抗获得了FDA和欧洲药品管理局的批准，作为对HHI一线治疗耐药、进行性或不耐受的BCC患者的二线治疗选择。
其他分子
TP53基因作为基因组的“守护者”，是恶性肿瘤中最常见的突变抑癌基因（TP53基因编码P53蛋白）。在44%-100%BCC研究中发现TP53的体突变，没有发现胚系突变。据报道，基底细胞癌中P53的过度表达与侵袭性有关。其中，组织坏死与BCC中P53的过度表达显著相关。
MC1R是表达在黑色素细胞表面的G蛋白偶联受体。 一些研究表明MC1R突变与BCC风险相关，肤色白皙会大大增加这种风险。MC1R功能异常的黑色素细胞修复因紫外线导致的DNA损伤的能力受损，但其黑色素含量与这种效应无关。 据报道，存在两种或多种MC1R变异型的人群罹患基底细胞癌的风险会随皮肤类型而增加 （由黑到白，肤色越白皙风险越大） 。
目前，HHI是laBCC/mBCC的一线治疗。当HHI治疗无法耐受，或HHI治疗后发生疾病进展，或连续9个月HHI治疗后BCC稳定但无改善时，西米普利单抗是HHI治疗后的一线药物。
基底细胞癌治疗有哪些临床试验？
XmAb20717是一种针对PD-1和CTLA-4的人源化双特异性单克隆抗体。其安全性和耐受性由I期开放标签研究 （NCT03517488） 证实 （表二） 。 LAG-3 （ 淋巴细胞活化基因3 ） 也称为CD223，是一种单程跨膜糖蛋白，是一种与肿瘤逃逸和T细胞效应功能下降相关的免疫检查点受体，可能是免疫检查点抑制剂的候选者。
表二 靶向治疗的临床试验
（pemrolizumab帕博利珠单抗，cemiplimab西米普利单抗，nivolumab纳武利尤单抗，itraconazole伊曲康唑）[1]
最近的研究表明，HHI诱导的BCC消退导致肿瘤微环境的急剧变化——聚集细胞毒性T细胞，激活适应性免疫，并刺激细胞因子/趋化因子网络的动态变化。这些结果表明，晚期基底细胞癌中HHI和检查点抑制之间存在协同作用。对于晚期基底细胞癌患者，一项开放标签的II期试验正在研究西米普利单抗联合索立德吉 （NCT04679480） 和纳武利尤单抗单独使用或与瑞拉利单抗（relatlimab）/伊匹木单抗联合使用（NCT03521830）。
伊曲康唑（itraconazole）是FDA批准用于治疗真菌感染的常用药物。伊曲康唑通过与SMO受体上不同于环巴胺的位点结合来抑制SMO积累，并显示出有效的SMO激动剂作用。目前，伊曲康唑正在开展用于治疗基底细胞癌的Ⅱ期临床试验。伊曲康唑可使细胞增殖减少45%，HH通路活性降低65%，肿瘤体积减少24%。
他拉德吉（taladegib ，LY2940680）是一种基于酞嗪的SMO抑制剂，是临床试验中为数不多的可同时抑制野生型和D473H突变型SMO的成功范例之一。他拉德吉可以与SMO的药物口袋结合，尽管它与D473的相互作用较弱，但D473H突变不干扰其与SMO的结合，这有助于其对SMO-D473H突变体的抑制活性。在一项I期、多中心、开放标签研究中，47名laBCC或mBCC患者接受了他拉德吉治疗，ORR为46.8%，既往接受果HHI治疗的患者（35.4%）和初治HHI治疗患者（68.7%）均观察到缓解。需要注意的是，除维莫德吉和索立德吉以外的药物还在临床试验中。
总结
我们汇总了有关基底细胞癌临床表现和组织学特征，也总结了BCC的分子机制以及基于BCC发生发展机制的全身治疗和各项研究。在BCC中发现HH信号通路是一个巨大的突破，靶向疗法如雨后春笋般出现。然而，结节型BCC和硬化型BCC之间的差异非常显著，这些差异尚未揭开。基底细胞癌的治疗前景充满希望。
参考文献：
1.Hoashi T, Kanda N, Saeki H. Molecular Mechanisms and Targeted Therapies of Advanced Basal Cell Carcinoma. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23(19):11968. https://doi.org/10.3390/ijms231911968
2.M. Nikanjam1, P. R. Cohen2 , S. Kato1 , J. K. Sicklick3 & R. Kurzrock.Advanced basal cell cancer: concise reviewof molecular characteristics and novel targeted and immune therapeutics.Annals of Oncology 29: 2192–2199, 2018doi:10.1093/annonc/mdy412Published online 14 September 2018
3.Aaron M. Goodman, Shumei Kato, Philip R. Cohen, Amélie Boichard,Garrett Frampton, Vincent Miller, Philip J. Stephens, Gregory A. Daniels & Razelle Kurzrock (2018) Genomic landscape of advanced basal cell carcinoma: Implications for precision treatment with targeted and immune therapies, OncoImmunology, 7:3, e1404217, doi:10.1080/2162402X.2017.1404217.
4.中华医学会皮肤性病学分会皮肤肿瘤研究中心 中国医师协会皮肤科医师分会皮肤肿瘤学组. 皮肤基底细胞癌诊疗专家共识（2021）[J]. 中华皮肤科杂志, 2021, 54(9): 757-764.doi:10.35541/cjd.20201139