ASH 五分钟丨王迎教授：奥加伊妥珠单抗可提高ALL的缓解率及MRD清除率
编者按：在现代多药治疗下，急性淋巴细胞白血病（ALL）虽已经取得较高缓解率，但仍有不少患者为MRD阳性，并且成人ALL预后较差，需要更加有效的疗法来改善ALL成年患者的预后。ASH 2022带来了许多重磅研究结果，《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院血液病医院王迎教授回顾一线治疗中加入奥加伊妥珠单抗的疗效以及奥加伊妥珠单抗治疗MRD阳性ALL的研究结果。
01
研究一：abstract 212
奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin，InO）诱导治疗续以标准化疗改善老年（>55岁）初治B淋巴细胞白血病患者的缓解率和生存期——GMALL-Initial1试验
➤研究背景
急性淋巴细胞白血病（ALL）约占55~70岁年龄段中所有新诊断白血病的5%。既往研究显示，在一线诱导治疗中加入新型抗体治疗可能会显著增加缓解率和生存期，并降低治疗毒性。
➤研究方法
德国成人急性淋巴细胞白血病多中心研究组开展的一项开放标签Ⅱ期研究（NCT03460522）在13个中心进行。入组标准为：年龄>55岁，新诊断为Ph/BCR-ABL阴性前体B细胞ALL（白血病原始细胞至少CD20阳性）患者。
第1个诱导周期包括InO 0.8 mg/m2（第1天）、0.5 mg/m2（第8天和第15天）、地塞米松10 mg/m2（第7~8天、第14~17天）和一次鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（AraC）和地塞米松（Dex）。第2和第3诱导周期包括第1、8和15天InO 0.5 mg/m2联合鞘内注射MTX/AraC/Dex。达到完全缓解（CR）的患者进行5次常规巩固治疗方案（3×ID-MTX/门冬酰胺酶；2×ID-AraC）和1次再诱导治疗方案（伊达比星/AraC/环磷酰胺/Dex）联合利妥昔单抗（用于CD20阳性ALL患者），随后使用6-MP/MTX维持治疗。主要终点为12个月随访时的无事件生存期（EFS）；事件定义为以下任何一种情况：InO 2个周期后骨髓原始细胞持续存在、复发或。认为12个月随访时的事件发生率≤40%证明试验疗效，可继续进行额外试验。
➤研究结果
对纳入45例患者中的43例进行了主要终点分析。2例患者在进一步分析中被排除，由于他们仅接受了一个周期的诱导治疗或撤回知情同意书。
诊断时的中位年龄为64岁（56~80岁，20例患者≥65岁，12例患者≥70岁），中位骨髓原始细胞计数为80%，白血病原始细胞的中位CD22表达为69%（21%~99%）。38例患者为常见B细胞ALL，5例患者为前体B细胞ALL。42/43例患者完成了所有3个周期的诱导治疗。
所有43例患者均达到完全缓解（CR/CRi），多数在首次诱导后即达到完全缓解。从第1次诱导开始至第2次诱导开始、从第2次至第3次诱导和从第3次诱导至第1次巩固治疗的中位时间分别为21天、28天和30天。通过实时定量PCR测定43例患者的微小残留病（MRD）的结果，其中23/43例（53%）和31/42例（74%）患者在第2次和第3次诱导治疗后MRD为阴性。中位随访697天，1年和2年的OS率分别为91%（95%CI 82%~99%）和81%（95%CI 69%~94%）。
在诱导治疗开始后的前6个月内，无患者。研究入组后第一年内发生5例事件，3例CR患者，2例ALL复发，事件发生率为12%。1年时的EFS率为88%（95%CI 79%~98%）。2年时的EFS率为73%（95%CI 59%~88%）。目前为止，7例患者（2例MRD和5例复发患者）接受了贝林妥欧单抗治疗。9例患者接受了ASCT（4例患者CR1，5例患者>CR1），其中6例患者在CR中存活。
关于诱导治疗周期1、2和3的不良事件（AE），最常见≥CTC 3级的AE是白细胞减少（所有病例分别为74%、19%和2%）、贫血（37%、5%和0%）、血小板减少（49%、7%和2%）和肝酶升高（14%、5%和0%）。1例患者疑似静脉闭塞性疾病（第2次诱导治疗后）。一些经典因素可能与较差生存结局相关，如年龄、诊断为前体B细胞ALL、诊断时的疾病负荷、有合并症或虽达到CR但无MRD阴性（诱导治疗对OS或EFS无显著影响）。
➤研究结论
3个周期的InO诱导治疗初治ALL老年患者，可获得极高的缓解率。本研究已达到主要终点（1年时的预定事件发生率≤40%，研究中观察到的事件发生率为12%），这些研究结果可以作为将InO诱导治疗纳入未来治疗的依据。理想情况下，这种新型诱导治疗应在前瞻性随机试验中进行评估。
专家点评
王迎教授：
该研究去年也在ASH大会进行了汇报。研究针对老年初诊Ph阴性ALL患者，在诱导治疗阶段给予三个周期的CD22抗体药物治疗，然后进行常规化疗。共入组45例患者进行三个周期CD22ADC的诱导治疗，但其中2例患者仅治疗1个周期，所以最后分析例数为43例。纳入分析的43例患者的中位年龄为64岁，中位白血病细胞是80%，表明肿瘤负荷较高。
白血病细胞的中位CD22表达率是69%（最低21%，最高99%）。所有43例患者均获得了血液学的完全缓解，而且主要在第1个诱导治疗后即获得完全缓解。43例患者在第2次和第3次诱导治疗后，分别有53%和74%的患者达到了MRD阴性的高质量缓解，比例也很高。中位随访697天，一年和两年的OS分别为91%和81%。对于初诊老年ALL患者，生存结果也很不错。
在诱导治疗开始的6个月内，没有患者。在研究进行一年内，有3例患者在CR状态出现，有2例患者出现复发。一年的EFS为88%，两年的EFS为73%。其中有些患者出现残留病复发或残留病灶持续阳性状态，因而共7例患者接受了清除残留效果较好的贝林妥欧单抗的治疗。43例患者中有9例患者接受了ASCT，其中4例处于CR1期，有5例处于CR1以上。
在三个周期的诱导治疗中，最常见三级以上的不良事件仍为血液学毒性，包括白细胞减少、贫血、血小板减少，另外也有肝脏毒性。可以发现在第1个周期时，三级以上不良事件的发生率相对较高，而随着患者获得缓解，第2和第3个诱导治疗中单用奥加依妥珠单抗时，不良反应的发生率明显减少。
第1个周期时，三级以上白细胞减少74%，三级以上贫血37%，三级以上的血小板减少49%，三级以上的肝酶升高14%；而第二个周期时，这种三级以上的不良事件均明显下降，白细胞减少19%，贫血5%，血小板减少7%，肝酶升高5%；第三个周期又进一步减少，三级以上不良事件中，白细胞减少只有2%，血小板减少也只有2%，贫血已经为0，肝酶升高也为0。所以随着肿瘤负荷下降，患者处于缓解状态时，使用单药奥加依妥珠单抗的安全性良好。对于奥加依妥珠单抗，我们也会关注VOD的情况，研究中只有1例患者在第2次诱导治疗后出现疑似VOD。
总体而言，对于老年初诊Ph阴性ALL，三个周期奥加依妥珠单抗的诱导治疗，具有很高的缓解率，并且可以达到MRD阴性。生存结果数据不错。本研究方案比较有前景，值得未来进一步前瞻随机对照研究进行验证。
02
研究二：abstract 1411
奥加伊妥珠单抗治疗MRD阳性急性淋巴细胞白血病的Ⅱ期研究
➤研究背景
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）诱导治疗后，可测量残留病（MRD）的持续存在或复发，与较短的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）密切相关。奥加伊妥珠单抗（INO）是一种靶向CD22的抗体偶联药物，有可能根除B-ALL患者的MRD（包括经贝林妥欧单抗治疗过的患者）。
➤研究方法
本研究为一项单臂Ⅱ期试验，从前线治疗开始或从挽救治疗开始1个月，B-ALL患者达到完全缓解（CR）且未达到MRD阴性（MRD-ve），或至少3个月后复发的MRD阳性患者(MRD+ve）。入组标准为MRD+ve ≥0.01%，通过多参数流式细胞术（MFC）检测费城染色体（Ph）阴性（Ph-）B-ALL，以及通过MFC检测和/或BCR::ABL1转录本检测Ph阳性（Ph+）B-ALL。MRD-ve定义为MFC未检测到MRD，对Ph- B-ALL的最小灵敏度为10-4；而对于Ph+ B-ALL患者，MFC和BCR::ABL1转录本在10-4时均未检测到MRD。对于具有p210 BCR::ABL1 转录本的患者，使用国际量表（IS）进行报告。INO在第1周期给药剂量为，第一天0.6 mg/m2，第8天0.3 mg/m2；在第2~6周期的第1天和第8天0.3 mg/m2（每21~28天一个周期）。患者在服用INO时接受熊去氧胆酸预防治疗。Ph+ ALL患者同时接受BCR::ABL1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
➤研究结果
在2018年11月至2022年6月间共入组27例MRD+ve B-ALL患者。中位年龄为44岁（19~70岁）。17例患者（63%）为Ph+ ALL（12例患者有p190转录本，5例患者有p210转录本），其中15例同时接受普纳替尼治疗，2例同时接受达沙替尼治疗。10例为Ph-（包括3例疑似Ph- ALL）。20例（74%）处于CR1，7例（26%）≥CR2（4例CR2，2例CR3，1例CR4）。14例（52%）患者之前接受过贝林妥欧单抗，5例（18%）患者接受过干细胞移植（SCT）。在Ph+ ALL患者中，通过PCR检测的BCR::ABL1中位水平为0.21%（0~18.9%），在Ph- ALL患者中通过MFC检测的中位水平为0.21%（0.05%~1.24%）。7例Ph+ ALL患者通过MFC检测为MRD+ve，中位数为0.04%，1例Ph+ B-ALL患者通过MFC检测为MRD+ve（1.15%%），但通过PCR检测为阴性。
18例患者（67%）出现缓解，转为MRD-ve，其中16例在第1周期后转为MRD-ve，2例在第2周期后转为MRD-ve。在Ph+组中，10例（59%）患者有缓解；入组时BCR::ABL1转录本大于0.1%的5例患者中，3例患者样本作为最佳缓解样本进行MMR分析。10例Ph- ALL患者中有8例（80%）出现缓解。治疗周期的中位数为3（1~6）。13例未进行贝林妥欧单抗治疗的患者中有11例（85%）转为MRD-ve，而之前进行贝林妥欧单抗治疗患者中仅有7/14例患者（50%）（
P
=0.1）。
在中位随访18个月（1.1~35个月）时，18例有缓解的患者中，14例（78%）正在进行MRD-ve CR。未达到中位的RFS和OS。预计18个月RFS和OS分别为56%和65%。缓解和未缓解的18个月OS分别为73%和60%（
P
=0.7）。在18例缓解患者中，5例患者在INO的中位3个周期（1~3）后接受了SCT，所有患者在SCT前均达到MRD-ve CR。4例（22%）缓解者出现形态学复发（包括1例SCT后复发和1例孤立的CNS复发）。由于SCT相关并发症，1例患者在MRD-ve CR中。Ph+ ALL患者与Ph- ALL患者组间生存率相似（
P
=0.41），CR1患者与≥CR2患者组间生存率相似（
P
=0.23），并且既往接受贝林妥欧单抗治疗与未接收贝林妥欧单抗治疗组间生存率相似（
P
=0.40）。
INO总体耐受性良好，没有4级非血液学毒性。两例（7%）患者出现静脉闭塞病（VOD）；两人均为Ph+ ALL，并且同时服用普纳替尼。一例患者在服用15 mg/d的普纳替尼后1个月出现VOD（通过放射学确诊），另一名患者在第5周期（累计INO剂量为3.3 mg/m2，普纳替尼剂量为 15 mg/d）期间出现VOD（通过肝活检确诊）。总的60天率为0%。
➤结论：
较低剂量的分次INO是Ph+或Ph- B-ALL患者根除MRD的良好选择，包括既往接受贝林妥欧单抗或SCT的患者。这种方案还可以促进这些患者的巩固性SCT。该疗法耐受性良好，但应监测患者是否出现肝脏VOD，尽管绝对风险仍然很低。
专家点评
王迎教授：
第二项研究也为奥加依妥珠单抗的单臂Ⅱ期临床研究，本研究的目标人群为残留病阳性人群，这种患者的愈后往往非常差，容易出现复发，所以在临床工作中非常关注这组人群。对于残留病阳性患者，目前已知的免疫治疗手段为贝林妥欧单抗，因其具有很好的清除残留作用。另外一种抗体类药物即CD22抗体药物偶联物，但在清残留方面还没有大宗数据。
本研究提供了部分数据，共有27例患者，入组要求为初诊患者在一线治疗开始至少三个月还未达到MRD阴性，或MRD阴性后又出现复发；对于复发患者，在接受任何挽救治疗后至少一个月后没有达到MRD阴性，或MRD阴性又转阳性。采用的MRD检测手段根据患者区分，对于Ph阴性ALL，主要采用流式检测；对于Ph阳性ALL，采用流式和BCR::ABL1转录本两种手段进行检测。MRD阳性的定义为≥0.01%（即大于10-4），符合条件的患者可作为MRD阳性入组。
治疗方案比上个研究中初诊诱导的剂量低，上个研究第1个疗程剂量为第一天0.8 mg/m2，第八天、第十五天是0.5 mg/m2，第2、第3周期为0.5 mg/m2的剂量。本研究中作为清除残留治疗，奥加依妥珠单抗的使用剂量明显降低。每个周期仅用两次而非三次，第1个周期的第一天0.6 mg/m2，第八天0.3 mg/m2，第2至第6周期中的第1天和第8天均为0.3 mg/m2。对于pH阳性ALL，允许在治疗同时使用TKI。
共入组27例MRD阳性B-ALL患者，中位年龄为44岁，17例患者（63%）都是Ph阳性ALL，占主要部分；并且17例患者同时接受TKI治疗，其中15例接受三代普纳替尼，另外2例同时合用二代达沙替尼。有20例患者处于CR1期，占到了74%。有7例（26%）患者处于CR2以上的MRD阳性状态。
这组人群与贝林妥欧单抗BLAST研究不同之处在于，有52%的患者接受过贝林妥欧单抗治疗，还有5例患者（18%）接受过干细胞移植。这组人群的前期治疗比之前贝林妥欧单抗研究更复杂，因为已经接受过比较有效的清除残留治疗手段，但依旧残留病阳性。27例患者中有18例患者获得了MRD转阴，与贝林妥欧单抗研究相比，67%可能会较低，但考虑到入组人群差异，治疗反应其实不错。而且共有18例患者获得MRD转阴，其中16例在第1个周期后就获得MRD转阴。
不同人群的缓解率也存在差别。Ph阳性比Ph阴性的缓解率略差，Ph阳性ALL患者中仅有59%获得MRD转阴；通过奥加依妥珠单抗治疗，3例入组时转录本大于0.1%的患者虽未获得MRD转阴，但是转录本降到0.1%以下，获得了MMR，也可认为有一定疗效。Ph阴性患者的疗效较高，10例Ph阴性患者中8例获得MRD转阴，即有80%的转阴率。由于总体样本较少，无法说明Ph阴性ALL可能会比Ph阳性ALL有更好的疗效。
患者使用奥加依妥珠单抗的中位次数为3次。13例未接受过贝林妥欧单抗治疗的患者中，11例获得MRD转阴，转阴率达到85%。但既往经贝林妥欧单抗治疗的患者，MRD转阴率明显降低，只有50%的患者获得MRD转阴。所以是否经贝林妥欧单抗治疗，可能对奥加依妥珠单抗的清除残留疗效有一定影响。
中位随访18个月，18例MRD转阴患者中，有14例仍处于MRD阴性的CR状态，比例为78%，这些患者的中位RFS和OS没有达到。有缓解和无缓解患者的18个月OS率没有明显差异，可能与样本量较小有关系。MRD转阴患者的18个月OS为73%，无缓解患者18个月的OS为60%，虽然数字有差异，但是因为样本量较低，P值0.7表明无统计学意义。
部分患者可能缓解后进行移植，但比例不高，18例MRD转阴患者中有5例患者进行了异基因造血干细胞移植，移植前使用奥加依妥珠单抗的中位疗程为3个周期。所有进行移植的患者在移植前均为完全缓解的MRD阴性状态。在MRD转阴的患者中，有4例出现形态学复发，包括1例移植后复发，1例中枢神经系统的孤立性复发。
不同人群对奥加依妥珠单抗的反应略有差别，但生存上并无差异。尽管Ph阳性ALL的MRD转阴率低于Ph阴性ALL患者，但是两者的生存率没有统计学差异。处于CR1期和CR2以上的患者，使用奥加依妥珠单抗后的生存率也没有差别。在治疗反应上，既往经贝林妥欧单抗治疗的MRD转阴率会更低；但是在生存上，既往使用过贝林妥欧单抗和未使用贝林妥欧单抗的两组人群间并无生存率差别。总体来说，在治疗反应上，不同人群间可能会有差别，可能限于总体例数较少，目前在生存上没有明显差异。
最后关注下不良反应，因为降低了剂量，所以耐受性较好，没有4级的非血液学毒性。有2例患者发生了VOD。尽管剂量很低，仍有2例患者发生VOD；2例患者均为Ph阳性ALL，均服用15 mg/day低剂量的普纳替尼，但仍出现了VOD。所以我们在使用奥加依妥珠单抗时，还是要非常重视肝脏方面的不良反应。
通过本项前瞻、单臂临床试验可以初步看出，无论对于Ph阳性ALL还是Ph阴性ALL，无论既往是否经过贝林妥欧单抗治疗，或是对于移植后患者，只要残留病阳性，使用奥加依妥珠单抗均有很好的MRD清除率，本研究也为患者提供了更多的治疗选择。
王迎 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
综合诊疗中心主任兼白血病中心主任助理
主任医师，医学博士
中国抗癌协会第六届血液肿瘤专业委员会常委
中国康复医学会血液病康复专委会青年工作组第一届副主委
中国医药教育协会白血病分会常委
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会实验诊断学组委员
《中华血液学杂志》通讯编委
《白血病•淋巴瘤》杂志编委
Emory大学Winship肿瘤研究所博士后
主要从事白血病的临床和基础研究工作