一场49亿美元的收购案，让全球医药界开始真正意识到CD47的潜力。
3月3日，吉利德科学宣布将以每股95.5美元、总值49亿美元现金收购一家专注研发CD47通路抑制剂的生物医药公司Forty Seven。智通财经APP了解到，此次是吉利德继2017年以12亿美元收购CAR-T药物研发企业Kite后的又一较大规模收购。而这一具有较强针对性的“按需收购”也向全球市场透露了一个重要信号：CD47通路药物极具潜力。
不过，投资者现在想布局Forty Seven为时已晚，因为在收购案消息公布时，这家创新药公司的股价已大幅增至每股94.24美元，是6个月前公司股价的16倍，投资者再想获得超额收益已然不现实。
所以投资者此时应该将目光转向默沙东在CD47通路上的唯一合作伙伴——天境生物(IMAB.US)。
PD-1后的又一“神药”?
CD47之所以备受关注，是因为其与PD-1一样具备成为“神药”的潜质。
在人体内，有一类能够消灭病原体和异常细胞的白细胞，被称为巨噬细胞。巨噬细胞能通过判定一种叫做CD47的蛋白区分正常细胞与异常细胞的区别。
CD47是一种在正常细胞中广泛表达的膜糖蛋白，分子量约为50kDa。当CD47结合到巨噬细胞表面的SIRPα之后，会提供一种“别吃我”信号。当细胞表面的CD47蛋白表达水平较高时，巨噬细胞便会进行规避，从而避免对正常细胞造成“误伤”。
而CD47成为肿瘤免疫治疗潜在靶点的理论基础，则在于肿瘤细胞也会通过高表达CD47来屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。因此只要阻断肿瘤细胞中的CD47与巨噬细胞中的SIRPa的结合作用，启动巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，便可以达到抗癌的效果。
此外研究发现，CD47在多种实体瘤细胞及恶性血液瘤细胞上呈现高表达，而且其表达水平与疾病进展呈正相关。这一广泛表达性意味着CD47或将是继PD-1之后肿瘤治疗领域的下一个重要靶点，CD47通路药物理论上可以与PD-1药物一样用于多类型癌症治疗。
CD47和PD-1分别靶向肿瘤免疫治疗中发挥主要作用的两大免疫细胞类群，CD47抗体主要调节巨噬细胞，PD-1抗体主要调节T淋巴细胞。在肿瘤浸润的免疫细胞中，巨噬细胞和T淋巴细胞是最主要及占比最高的两群细胞。目前的临床前动物模型及临床数据表明，CD47抗体可以与PD-1抗体联用可能发挥协同作用，获得比PD-1抗体单用更好的治疗效果。在作用机制上，CD47抗体不仅能加强巨噬细胞对于肿瘤细胞的吞噬作用，而且可以提高肿瘤抗原的递呈，进一步增强以CD8+ T细胞为代表的肿瘤杀伤淋巴细胞的活化，与PD-1抗体联用后，可以达到更好的抗肿瘤效果。
2019年12月9日，Forty Seven在ASH会上公布了其CD47抗体Magrolimab的最新临床进展，对于高危MDS患者，总响应率为92%，完全缓解率为50%。对于不适合化疗、未经治疗的AML患者，总响应率为64%，完全缓解率为41%。
这一积极的临床试验结果预示着靶向CD47的治疗方式将有成药的可能性，这也让市场对CD47靶点药物未来市场潜能有了更多憧憬。
参考全球PD-1市场，2019年，全球PD-1/ PD-L1市场已超过200亿美元。仅默沙东、百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康上市的四个PD-1/PD-L1产品，2019年的累计销售额便达到224.32亿美元。这也就意味着，凭借与PD-1相似的广谱治疗特性，CD47药物一旦成功获批上市，其潜在市场也将达到200亿美元的同等规模。
但迄今为止，全球范围内还仍未有CD47抗体药物获批上市，原因在于CD47抗体药物的研发存在一个较高的技术门槛，这个问题即便是此次收购涉及的主角magrolimab也尚未完全解决。但也正是如此，让天境生物有了“弯道超车”的可能。
被低估的“同类最佳”
天境生物之所以存在“弯道超车”的可能，在于公司用相对更佳的方式解决了CD47成药的核心问题。
CD47蛋白的实际用途在于主导体内红细胞的清除和平衡。智通财经APP了解到，与正常红细胞不同，衰老红细胞表面CD47的表达量会出现下调或发生构象改变，此时“别吃我”信号降低，磷脂酰丝氨酸等“吃我”信号表达提升，从而促进巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬。
这就意味着，CD47通路抑制剂在杀伤肿瘤细胞的同时，会不可避免地“误伤”红细胞，导致出现红细胞凝集，在临床试验中则体现为贫血或血小板减少症。这一症状导致体内数量庞大的红细胞 (人体超过70%的细胞都是红细胞) 成为肿瘤细胞最好的“掩护者”，即在到达肿瘤细胞之前，CD47药物就会被红细胞消耗殆尽。
因此，CD47药物开发的核心，就是如何在保护红细胞的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞。
但这却是所有CD47赛道研发公司面临的最大的难题。智通财经APP了解到，作为全球范围内临床进度最大的公司，Forty Seven也仅仅是设计了必须先低剂量再到治疗剂量的方法(叫做primng) 来减少溶血性贫血， 再有是通过和其他药物联合治疗来加强疗效，但这并未完全解决核心问题。
与Forty Seven的解决方法不同，在面对红细胞凝集的问题时，天境生物采用了全人源抗体文库结合噬菌体展示技术，通过对CD47抗原进行筛选，在早期筛选过程中针对性地将正常红细胞的结合强弱作为一个关键的筛选标准，从而获得了具有差异化结合特性的全人源抗CD47 IgG4抗体TJC4。
通过晶体结构解析发现，与对照抗体相比，TJC4能够识别独特的CD47抗原表位，该结合表位在红细胞上由于糖基化的修饰被掩盖，不能充分暴露，导致TJC4的结合受到干扰，对红细胞的结合力微弱，从而降低了药物对于红细胞的影响。在食蟹猴上开展的GLP毒理学研究显示，TJC4以很高的剂量进行多次给药，也没有观察到明显的血液学方面的副作用。
这些临床前数据表明，与其他同类药物相比，TJC4在具有同等抗肿瘤活性的同时，还降低了血液系统的安全隐患，有潜力成为“同类最优”的CD47单克隆抗体。
智通财经APP了解到，2019年6月24日，天境生物完成TJC4在美国I期临床研究首例患者给药;7月，TJC4获得NMPA的新药临床试验(IND)批准，在国内启动针对复发或难治性急性髓系白血病的临床研究。
2019年9月，天境生物与默沙东达成合作，开展TJC4和PD-1药物Keytruda联合用药的临床I期试验。值得注意的是，天境生物是目前默沙东在CD47通路研究领域的唯一合作伙伴。这充分体现出默沙东对天境生物在CD47研究领域的认可。
作为一家在CD47靶点拥有潜在同类最佳药物的创新药公司，当前天境生物的市值仅有7.5亿美元，这一估值水平与其强劲研发实力和巨大的发展潜力不相匹配，公司处在被低估状态。参考此次Forty Seven在6个月内的16倍的股价涨幅，天境生物的估值潜力可谓巨大。可以预见，待未来TJC4研发不断推进，天境生物也将不断释放自身的内在价值。
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