值得庆幸的是，乳腺癌是少数几种能够通过早期诊断降低病死率的恶性肿瘤之一，随着早期筛查的普及和早诊早治能力的提升，乳腺癌分子分型、基因检测理念不断深入人心，新药物、新手段不断涌现，早期乳腺癌的治愈之路稳步前行。值此“三·八”国际妇女节之际，本报特别聚焦乳腺健康，从乳腺癌易感基因（BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）出发，结合相关临床研究，梳理BRCA突变乳腺癌治疗的探索发展之路，以飨读者。
追本溯源
BRCA1/2基因突变显著增加乳腺癌发病风险
研究表明，5%~10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变，BRCA1/2突变为主要的遗传突变之一。早在20世纪90年代初，BRCA1和BRCA2就已先后被鉴定出来。其中，BRCA1位于人体的第17号染色体长臂21区，BRCA2位于人体第13号染色体长臂12区，BRCA1/2编码的蛋白在机体DNA损伤修复、基因转录调控等活动具有重要作用。
BRCA1和BRCA2均属于抑癌基因，目前检出的BRCA1/2基因突变位点共计三千多个，这些突变基因位点分布于整个编码区，引发BRCA1/2蛋白功能丧失，进而打开“抑制”癌变的阀门，导致BRCA1/2突变基因携带者乳腺癌风险不同程度的增加。总体而言，携带BRCA1/2基因突变的女性乳腺癌发病风险提高了10~20倍；此外，BRCA1/2基因突变也增加了女性卵巢癌、输卵管癌的发病风险，以及男性罹患乳腺癌、前列腺癌的风险。
BRCA1/2基因突变分为胚系（gBRCA1/2）突变和体系（sBRCA1/2）突变两种类型，gBRCA1/2突变指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变，导致机体所有细胞均携带突变，并能够遗传给后代；sBRCA1/2突变则是发生于肿瘤细胞中的BRCA1/2基因突变，是一种非遗传突变。
推荐对乳腺癌患者进行BRCA基因检测的专家共识：?家族中有已知的BRCA1/2基因有害突变
?乳腺癌病史符合以下条件：
确诊年龄≤45岁
确诊年龄46~50岁
?第二原发乳腺癌
?≥1位直系亲属确诊乳腺癌，其确诊年龄不限
?≥1位直系亲属确诊高级别前列腺癌(Gleason分值≥7分)
?有限或未知家族史
三阴性乳腺癌确诊年龄≤60岁
年龄不限，但符合以下一项条件
?≥1位直系亲属且满足：乳腺癌确诊年龄≤50岁，或卵巢癌，或男性乳腺癌，或转移性前列腺癌，或胰腺癌
?≥2位患者或直系亲属确诊乳腺癌
?卵巢癌病史
?男性乳腺癌病史
?胰腺癌病史
?转移性前列腺癌病史
?任何年龄的高级别前列腺癌病史(Gleason分值≥7分)并且符合以下一项条件：
?≥1位直系亲属确诊卵巢癌、胰腺癌或转移性前列腺癌，确诊年龄不限或乳腺癌确诊年龄≤50岁
?≥2位直系亲属确诊乳腺癌、前列腺癌（任何级别），确诊年龄不限
?肿瘤中发现BRCA1/2有害突变且胚系突变状态未明
?无论家族史，BRCA突变相关癌症受益于靶向治疗（如卵巢癌/HER2阴性的转移性乳腺癌PARP抑制剂治疗，前列腺癌铂类药物化疗
?不符合以上标准但有≥1位一级或二级亲属符合以上任何一条的个体。对于未携带者（BRCA1/2有害突变）检测结果的解读是有局限性的，需要充分讨论
注：符合以上标准中一条或多条即应考虑进一步的风险评估、遗传咨询，以及基因检测和管理。仅有家族史个体应慎重解读基因检测结果，因其可能存在明显局限性
表1：乳腺癌患者推荐进行BRCA基因检测的专家共识1
图1：BRCA具体检测及风险管理流程2
有的放矢
PARP抑制剂实力改善晚期乳腺癌患者生存
随着对BRCA1/2基因突变研究的不断深入，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利脱颖而出，凭借优越的“合成致死机制”在多个瘤种治疗领域屡获佳绩，在乳腺癌领域也尽显实力，当仁不让地成为首个获批治疗乳腺癌的PARP抑制剂，为乳腺癌临床实践带来了革命性的突破。
图2：OlympiAD研究BICR评估的PFS结果3
未来已来
OlympiA研究为早期乳腺癌患者斩获佳绩
多年来，临床对于早期乳腺癌患者治愈的追求从未停止，精准化、个体化的治疗方案不断改进，为患者提供了更多的治愈可能。目前，唯一一项探索奥拉帕利在gBRCA突变HER2阴性早期乳腺癌患者中辅助治疗疗效的Ⅲ期临床OlympiA研究正在积极进展中，鉴于奥拉帕利在乳腺癌治疗领域已有的出色成绩，这项入组1800余例患者的大型研究备受关注，也使早期乳腺癌患者的治愈之路更近一步。
OlympiA研究是一项由国际乳腺癌协作组（BIG）、NRGOncology、美国国家癌症研究院（NCI）等机构与阿斯利康及默沙东公司合作发起的双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期临床研究，由包括中国在内的23个国家共同参与，其中纳入200余例中国患者。研究入组了已完成确定性局部治疗和新辅助或辅助化疗的gBRCA1/2突变HER2阴性的原发性乳腺癌患者，随机接受奥拉帕利或安慰剂进行辅助治疗12个月，主要研究终点为无侵袭性疾病生存（iDFS），次要研究终点包括总生存（OS）、无远处转移生存（DDFS）等。
根据ClinicalTrials.gov官方网站显示，OlympiA研究（NCT02032823）于2014年4月正式启动，预计于2028年11月完全结束。近日，独立数据监察委员会（IDMC）审阅了OlympiA研究的中期数据，提示研究结果跨越优效边界。在今年的ASCO上，OlympiA研究将揭晓更多振奋人心的研究数据，让我们一起静候佳音，共同见证这项包含中国人群数据的研究成果谱写乳腺癌精准治疗新篇章；同时，奥拉帕利在gBRCA突变HER2阴性早期乳腺癌患者中辅助治疗的新适应症上市注册申请（NDA）预计今年提交，希望这一惠及广大早期乳腺癌患者的适应症加快落地，让更多中国患者绽放美丽人生。
参考文献：
3.OlaparibforMetastaticBreastCancerinPatientswithaGermlineBRCAMutation.NEnglJMed.2017Aug10;377(6):523-533.