简介
乳腺乳头状病变代表一组异质性病变，包括良性乳头状瘤、伴局灶上皮非典型增生的乳头状瘤、伴导管原位癌（DCIS）或小叶肿瘤的乳头状瘤、乳头状DCIS、伴或不伴浸润性癌的包被性乳头状癌、实性乳头状癌和浸润性乳头状癌。在微乳头状DCIS和浸润性微乳头状癌中观察到以乳头内缺乏纤维血管轴心为特征的微乳头状模式。此外，许多其他罕见的乳腺病变也会出现乳头状结构，如极性反转高细胞癌（TCCRP）和黏液性囊腺癌、腺肌上皮瘤和分泌性癌。此外，良性病变如普通型导管增生、大汗腺化生、男性乳腺发育症和幼年性乳头状瘤可出现乳头状或微乳头状结构。乳腺活检中良性乳头状瘤的碎片被认为是一种恶性潜能不确定的病变（欧洲分类为B3），大多数建议切除。虽然对乳腺乳头状病变的分子病理学的认识有所增加，但目前还没有足够证据来证明其在诊断上有帮助的分子特征。
2021年11月，通讯作者、匈牙利塞梅维什大学病理系二部的Janina Kulka教授在Virchows Archiv期刊发表综述文章《Papillary lesions of the breast》。本综述的目的是提供关于乳头状和微乳头状病变的最新进展，重点是针对包括活检在内的日常诊断工作的一些问题。
全文包括以下几部分内容：导管内乳头状瘤、导管内乳头状瘤伴导管上皮不典型增生（ADH）、导管内乳头状瘤伴导管原位癌（DCIS）或小叶肿瘤（LN）、经空芯针穿刺活组织检查（CNB）和经真空辅助微创活组织检查（VAB）的导管内乳头状瘤临床处理、乳头状导管原位癌、包被性乳头状癌、实性乳头状癌、浸润性乳头状癌及其他伴有乳头状结构的乳腺肿瘤（包括极性反转高细胞癌、黏液性囊腺癌、伴有乳头状结构转移至乳腺的肿瘤、微乳头状DCIS、浸润性微乳头状癌、分泌性癌伴乳头状结构生长、具有乳头状生长模式的腺肌上皮瘤、乳头腺瘤及具有乳头状结构的非肿瘤性病变）。
以下对本文的解读中涉及引用其他相关文献的图片，将分别说明出处，而在本文原文中的文字部分所引用的文献则未予标出，请参见原文末参考文献。
乳腺肿瘤分类-图1概述了2019年世卫组织乳腺肿瘤分类中列出的乳头状肿瘤，并强调了其特殊特征和诊断
图1 乳腺5种乳头状病变（导管内乳头状瘤，导管内乳头状瘤伴ADH/DCIS，乳头状DCIS，包被性乳头状癌，黏液性囊腺癌）中肌上皮标记物和激素受体的染色模式。肌上皮标记物用波尔多棕色点表示，周围管壁肌上皮细胞可能存在或缺失，粉红色表示分支纤维血管轴心伴或不伴肌上皮细胞。同样，亮红色点突出了内衬导管上皮激素受体的表达。内衬上皮根据增殖程度以连续蓝色线条表示，恶性病变范围越广泛，粉红色的纤维血管轴心消失越明显。每一种染色模式的组合都与CNB上B类的特定病变相关，并提出了不同的鉴别诊断。（该图使用BioRender.com制作）
1. 导管内乳头状瘤
导管内乳头状瘤是一种良性导管内增生性病变，由树枝状的纤维血管轴心组成，被覆肌上皮细胞和腔面上皮细胞（图2）。
图2
大导管内的乳头状瘤显示硬化区域（中心位置）（A和B）。明显增生的肌上皮细胞层突出显示良性乳头状病变中的“两种细胞”（C）。肌上皮细胞可以通过P63免疫染色来证明存在于外周导管壁和纤维血管轴心（D）。
导管内乳头状瘤是最常见的乳腺乳头状病变，发生于中央或周围导管。在一部分病例中，会发生不典型导管上皮增生，并根据其程度分为导管内乳头状瘤伴不典型导管增生（ADH）或导管原位癌（DCIS），无不典型增生的导管内乳头状瘤也被称为导管内乳头状瘤（NOS）。组织学上，复杂的树枝状纤维血管轴心，由上皮细胞及肌上皮细胞共同组成，这两种细胞的存在是良性乳头状病变的标志，而在癌前病变中不存在。硬化和间质纤维化可能看起来像假浸润模式，这种情况下，肌上皮标记物可能非常有用（图3）。在外周乳头状瘤中，上皮增生如普通型导管增生（UDH）、ADH、不典型小叶增生（ALH）和DCIS更常见，高分子量的细胞角蛋白（CK5、CK14）和雌激素受体（ER）的异质性阳性表达有助于排除不典型上皮细胞。
图3
乳头状瘤包膜硬化，上皮和肌上皮细胞可貌似假浸润模式（A）。肌上皮标记物如p63显示肌上皮细胞存在，排除浸润 （B）。
2. 导管内乳头状瘤伴ADH、DCIS或小叶肿瘤
这些病变包含了部分乳头状瘤，伴有低级别核特征的不典型导管上皮增生。在伴有ADH的导管内乳头状瘤中，这种增生范围仅限于< 3 mm，而在伴有DCIS的导管内乳头状瘤中，病变范围≥3 mm。不典型导管上皮增生由核一致、深染的细胞组成，常呈筛状排列（图4），无基底分化的细胞。免疫组化强调了腔面分化细胞的肿瘤性增殖，这些细胞的高分子量角蛋白（CK5、CK14）呈阴性，ER呈强且一致的阳性表达。DCIS可能局限于乳头状瘤，也可能涉及邻近的乳腺组织。如果在乳头状瘤中存在中或高级别核异型性，无论不典型增生范围如何，病变都应被归类为伴有DCIS的乳头状瘤。
图4
导管内乳头状瘤伴导管上皮不典型增生，病变范围 <3mm，符合诊断为ADH（A）。不典型增生上皮细胞缺乏CK5免疫反应性（B）。导管内乳头状瘤伴小叶肿瘤，特征是单形性细胞呈实体增生，细胞黏附力降低（C、D）。小叶肿瘤特征是缺乏CK5免疫反应性（E）和E-钙黏蛋白表达（F）。
在导管内乳头状瘤内可出现小叶肿瘤灶，这应包括在病理诊断报告中（图4），E-钙粘蛋白和（或）连环蛋白（p120或β-catenin）的免疫组化有助于显示小叶异型性的区域。经CNB或VAB诊断为导管内乳头状瘤伴小叶肿瘤，如果影像学和病理检查一致，则不需要切除。
3. 经CNB和VAB诊断的导管内乳头状瘤临床处理
根据欧洲分类系统，包含导管内乳头状瘤碎片的诊断性CNB和VAB被编码为B3，由于乳头状瘤的组织形态学异质性，建议切除。然而，术后DCIS和浸润性癌的升级率较低，且在0-16%之间变化。在最近一系列仅分析了有症状病例的研究中，发现升级率为2.4%，其中升级到ADH和LN的比例为12.1%，但没有发现升级的预测特征。我们认为，如果用VAB 切除了整个病变，且缺乏异型性，则不需要进一步手术。在经11G VAB诊断为良性乳头状病变并随后切除的情况下，未发现恶性升级。只有乳头状瘤出现不典型增生和患者年龄更大时才与升级为恶性肿瘤相关。尽管如此，还是建议长期随访。总之，这些研究挑战了乳头状瘤一般切除的必要性。
2018年，第二届乳腺恶性潜能不确定病变（B3病变）国际共识会议得出结论，监测适合于经VAB完全切除的导管内乳头状瘤，VAB不能完全切除的较大病变需要开放手术和术后监测。相比之下，小乳头状瘤（<2mm）可以被编码为B2，如果不存在非典型性病变，并且完全切除可以安全地诊断。多发性（超过5个）乳头状瘤，随后发生乳腺癌的相对风险增加3倍，建议在手术切除后进行长期随访。如果多发性乳头状瘤与ADH或LN相关，相对风险增加到7倍，我们希望使用术语“具有不典型导管上皮增生（ADEP）的乳头状瘤”来进行活检，并将具有ADH/DCIS的乳头状瘤限制为切除标本。
4.乳头状导管原位癌
乳头状导管原位癌（DCIS）是一种罕见的DCIS亚型，其乳头状结构完全由肿瘤上皮组成。与其他DCIS亚型一样，乳头状DCIS涉及中央和周围小或大导管。肿瘤上皮细胞单形性，由一层或几层组成，通常可见柱状细胞被覆纤细的分支状纤维血管轴心，核呈低或中级别（图5），可有实性、筛状和微乳头状区域，肌上皮细胞只存在于导管周围。
图5
乳头状DCIS （A）与微浸润 （*）。筛状结构存在于相关导管内（B），其特征是低级别的细胞核（C），P63显示肌上皮细胞缺失（D），ER强阳性表达（E）。
4.包被性乳头状癌
包被性乳头状癌（EPC）是一种以推挤边界和乳头状、筛状或实性生长为特征的肿瘤。EPC通常表现为生长缓慢、惰性、可触及的肿块，很少发生于男性。影像学检查通常显示一个边界清楚、圆形或椭圆形的乳晕后病变。病程缓慢，可伴有腋窝淋巴结转移。EPC由单形细胞组成，核呈低至中等级别，被覆纤维血管轴心，或偶尔形成筛状或微乳头状结构（图6）。EPC通常在乳头状结构和病变周围均缺乏肌上皮细胞，这表明可能存在膨胀性生长模式，偶尔，可见不完整的肌上皮细胞层。
图6
包被性乳头状癌，具有典型的大体外观（A）。扩张的囊腔，围以厚纤维包膜，囊内可见由低级别不典型上皮排列的分支乳头状结构（B），可能存在明显浸润（C）。
EPC通常包被厚的纤维囊包围，有时包膜囊内可见内陷的肿瘤细胞。肿瘤细胞常表达ER和PR，缺乏HER2扩增。EPC可能与浸润性癌（NST）相关，包膜外较少发生筛状癌、黏液癌、小管癌。在没有明显的浸润性癌的情况下，EPC应作为DCIS进行分期和管理。那些具有膨胀性生长模式和乳头状结构，但具有高级别核特征和高有丝分裂活性的罕见肿瘤应按浸润性乳腺癌分期和处理。EPC基因组特征显示了频繁的PIK3CA突变，类似于低级别、ER阳性的浸润性乳腺癌。通过PAM50，大多数EPC被归类为腔面A型肿瘤，只有少数被归类为腔面B型肿瘤。
5.实性乳头状癌
实性乳头状癌（SPC）特征是实性生长模式和纤细的纤维血管轴心。大多数SPC为单发，肿块边界清楚，通常位于中心位置，并引起乳头溢液。肿瘤预后好，罕见复发。组织学特征为原位实体生长模式，肿瘤细胞填充于大导管或扩张的小导管内，可显示纤细的纤维血管间隔，有时间质-上皮交界处可见硬化及栅栏状排列的细胞核（图7）。细胞小到中等大小，通常为圆形、卵圆形或纺锤形，核轻度不典型性，嗜酸性和颗粒状细胞质，排列成菊形团或假菊形团结构。常见神经内分泌分化和黏液产生，ER弥漫强阳性表达。肌上皮细胞完全缺失不应将这些肿瘤视为原位病变，镜下表现与DCIS一致（圆的、边界清楚的器官样结构）。
罕见情况下，伴有SPC特征的肿瘤可表现出明显浸润，应归类为浸润性癌；这可能与锯齿状边界实性细胞巢和纤维增生间质反应有关。浸润也可能与黏液分化有关，或表现为非特殊类型的癌（NST）。浸润性小叶癌（ILC）看起来像SPC已在SPC和EPC的鉴别诊断中被描述，重要的是，SPC样ILC是一种明显的侵袭性肿瘤。
图7
实性乳头状癌，其特征是低级别不典型上皮增生，实性生长模式，扩张的导管（A)。小的浸润性导管和细胞巢提示有浸润 （B)。神经内分泌分化通过突触素的表达被证实（C)。
分子研究只包括有限数量的病例。SPC、EPC和浸润性乳头状癌之间的拷贝数改变无差异。然而，与EPC相比，SPC中与神经内分泌分化相关的基因（RET、ASCL1和DOK7）表达上调。一例SPC样ILC显示出类似ILC分子图谱，以及一种独特的CDH1/E-钙黏蛋白突变体。
参考：
Kulka J, Madaras L, Floris G, Lax SF. Papillary lesions of the breast. Virchows Arch. 2022 Jan;480(1):65-84. doi: 10.1007/s00428-021-03182-7. Epub 2021 Nov 3. PMID: 34734332; PMCID: PMC8983543.
编译-姚晶 住院医师青海市第五人民医院病理科
审校-颜红柱 副主任医师上海中医药大学附属第七人民医院病理科
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